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GUIDA ALLA GESTIONE DEL TRATTAMENTO CON CLOZAPINA
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NEUTROPENIA / AGRANULOCITOSI

Si definisce neutropenia un numero di granulociti neutrofili compreso tra 1.500 e 500 per mmc; si parla di agranulocitosi quando il numero di granulociti neutrofili scende al di sotto dei 500 per mmc; la neutropenia/ agranulocitosi rappresenta il più importante effetto collaterale del trattamento con clozapina.

Si tratta di un evento riscontrabile anche con altri farmaci antipsicotici; la neutropenia da clozapina si manifesta prevalentemente nei primi mesi di trattamento (oltre l'85% nel corso delle prime 18 settimane) e tende a ridursi in seguito. La sua incidenza nel corso del primo anno di trattamento è del 2% circa, mentre al terzo anno si riduce allo 0,2%, con un rischio, quindi, sovrapponibile a quello delle fenotiazine (Kerwin, 1993).

Poiché il fenomeno si manifesta clinicamente solo nella fasi avanzate di neutropenia (agranulocitosi), quando possono insorgere complicanze infettive, l'uso sicuro della clozapina è garantito da precise linee guida di monitoraggio, da adottare prima del trattamento, durante il trattamento e dopo la sospensione della clozapina (Cassano e Coll, 1996).

Per comodità si può fare riferimento alla tabella seguente.

Torna al titolo La neutropenia da clozapina si risolve, nella generalità dei casi, entro pochi giorni dalla sospensione del farmaco; solo in una minoranza dei casi evolve in agranulocitosi (Honigfeld, 1996). La risoluzione dell'agranulocitosi, non trattata con fattori di crescita, avviene di solito in 14-24 giorni, in relazione alla gravità dell'evento ed alla presenza o meno di una complicanza settica (Gerson e Meltzer, 1992).

Il ricorso alla somministrazione dei fattori di crescita midollare è consigliabile quando il numero dei granulociti neutrofili scende al di sotto di 1.000 per mmc; si ha il dimezzamento dei tempi di recupero ed un miglioramento della prognosi (Geibig e Marks, 1993; Nielsen, 1993; Oren e Coll, 1993; Ryabich e Coll, 1993; Krupp e Dev, 1994).

Nell'utilizzo dei fattori di crescita è opportuno seguire delle precise regole (Cassano e Coll, 1996).

La neutropenia da clozapina non è dose- dipendente e colpisce entrambi i sessi, anche se nella popolazione femminile è circa il doppio che in quella maschile (Lambertenghi Deliliers, 1993).

Il suo meccanismo patogenetico rimane incerto, sono state avanzate diverse ipotesi, sia tossiche che immunologiche e non è escluso un contemporaneo coinvolgimento di entrambi i meccanismi. Gerson e Meltzer (1992) hanno suggerito la possibilità di un'azione tossica diretta di uno dei metaboliti della clozapina (N-dimetilclozapina).

Secondo altri Autori (Williams e Coll, 1995) la clozapina svolgerebbe un effetto tossico diretto sulle cellule midollari e su quelle periferiche dopo la sua ossidazione da parte di una mieloperossidasi.

Torna al titolo La comparsa di un'elevazione transitoria della SIL-2R in corso di trattamento con clozapina, nello stesso periodo di tempo in cui è maggiore il rischio di agranulocitosi, farebbe ipotizzare anche un coinvolgimento di questa citochina (Ganguli e Coll, 1995).

Pur non essendo stata dimostrata una relazione con gli antigeni di istocompatibilità, è stata ipotizzata una associazione tra l'aplotipo HLA B38, DR4 e DQw3 e l'agranulocitosi da clozapina.

Talvolta si verificano condizioni che possono generare errori di interpretazione e che richiedono un approccio attento:


Riduzione consistente dei leucociti in soggetti con valori basali elevati (es., per bronchite cronica) Fare riferimento anche all'andamento della malattia


Riduzione consistente dei leucociti dopo precedente cospicua elevazione a seguito di evento flogistico acuto Fare riferimento ai valori leucocitari precedenti l'episodio flogistico acuto


Valori leucocitari normali in corso di trattamento concomitante con sali di litio Possibile effetto di mascheramento per leucocitosi da litio


Leucociti normali con neutrofili ridotti È importante eseguire sempre la formula leucocitaria


Pazienti avviati al trattamento con clozapina con valori leucocitari basali limite
PRESTARE MAGGIORE ATTENZIONE


Pazienti che ottengono un miglioramento dei valori leucocitari attraverso una riduzione della posologia Fatto casuale, in quanto la neutropenia da clozapina non è dose-dipendente



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BIBLIOGRAFIA
  1. Cassano GB, Lambertenghi Deliliers G, Pancheri P, Racagni G. Guida all'impiego della clozapina nella pratica psichiatrica: tollerabilità ed interazioni. Rivista di Psichiatria 1996; 31, 4(SUPPL): 19-27.

  2. Ganguli R, Brar JS, Rabin BS et al. Clozapine-induced increase in plasma levels receptors of soluble interleukin-2. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 878.

  3. Geibig CB, Marks LW. Treatment of clozapine- and molindone-induced agranulocytosis with granulocyte colony-stimulating factor. Ann Pharmacother 1993; 27: 1190-1192.

  4. Gerson SL, Meltzer H. Mechanism of clozapine-induced agranulocytosis. Drug Safety 1992; 7(Suppl 1): 17-25.

  5. Honigfeld G. Effects of the clozapine national registry system on incidence of deaths related to agranulocytosis. Psychiatr Serv 1996; 47:52-56.

  6. Kerwin RW. Adverse reactions reporting and new antipsychotics. Lancet, 1993; 342:1440.

  7. Krupp P, Dev VJ. Clozaril/Leponex-induced agranulocytosis - The use of hematopoietic growth factors. Neuropsychopharmacology 1994; 10(3S/pt 2). 267S (abs P-174-220).

  8. Lambertenghi Deliliers G. Fisiopatologia e clinica dell'agranulocitosi: ruolo dei farmaci antipsicotici. BMJ 1993; 88 (supplemento): 1-8.

  9. Nielsen H. Recombinat human granulocyte colony-stimulating factor (rhG; CFS; filgrastim) treatment of clozapine-induced agranulocytosis. J Int Med 1993; 234: 529-531.

  10. Oren R, Granat E, Shrtrussberg S, Matzner Y. Clozapine-induced agranulocytosis treated with granulocyte macrophage colony stimulating factor. Br J Psychiatry 1993; 162: 686-687.

  11. Ryabick BM, Nguyen VT, Mann RM, Smith JD, Lippman SB. Clozapine-induced agranulocytosis and colony-stimulating cytokines. Gen Hosp Psychiatry 1993; 15: 263-265.

  12. Williams D, Maggs JL, Pirmohamed M et al. Bioactivation of clozapine in vitro and in vivo: implications for drug-induced agranulocytosis. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 182.

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