Non tutte le depressioni che non migliorano con antidepressivi a possono essere correttamente definite come “resistenti”. Nella pratica clinica quotidiana esiste una quota rilevante di pazienti che, pur avendo ricevuto trattamenti adeguati secondo le linee guida, continua a presentare sintomi persistenti, riduzione del funzionamento sociale e lavorativo, affaticamento marcato e difficoltà cognitive e necessità di assistenza da parte di familiari e servizi sanitari. Questo quadro clinico ha portato negli ultimi anni allo sviluppo del concetto di depressione difficile da trattare (Difficult-to-Treat Depression, DTD), una categoria più ampia e, soprattutto, più vicina alla realtà clinica rispetto alla tradizionale depressione resistente al trattamento (TRD) (McAllister al., 2020). La DTD non si definisce esclusivamente sulla base del “fallimento” farmacologico, ma tiene conto della persistenza del carico di malattia, della disabilità funzionale e della qualità di vita, anche in presenza di risposte sintomatologiche parziali.

Uno dei limiti del concetto di TRD è infatti il suo carattere eccessivamente tecnico e, talvolta, riduzionista: due “fallimenti farmacologici” non spiegano perché una persona continui a stare male, né aiutano a comprendere i meccanismi che mantengono la sofferenza nel tempo. La DTD invita invece a considerare la depressione come una condizione eterogenea, influenzata da fattori biologici, psicologici, sociali e assistenziali: aderenza e continuità di cura, comorbidità, stress cronico, storia di vita, isolamento, ritmi sonno–veglia, risorse familiari e qualità della rete di supporto (Paganin Frontiers in Psychiatry. 2025) .

In questo contesto, negli ultimi anni si è sviluppato un crescente interesse per il possibile ruolo della neurinfiammazione nella depressione (e, più in generale, della dis-regolazione neuro-immunitaria) in una sottopopolazione di pazienti con DTD (Miller et al., 2016); (Suneson et al., 2023). È un punto importante: parlare di “ipotesi infiammatoria” non significa sostenere che la depressione sia una malattia “infiammatoria” in senso unico e generale. Significa, più prudentemente, riconoscere che in alcuni casi può esserci un contributo biologico specifico che rende meno efficace un approccio terapeutico standard, soprattutto se impostato esclusivamente su meccanismi monoaminergici. Alcune sintesi della letteratura suggeriscono che una quota non trascurabile di pazienti con disturbo depressivo presenti segni di infiammazione sistemica di basso grado, spesso valutabile con marker semplici come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) in aggiunta ad altri biomarcatori di infiammazione. In questi profili clinici si osservano più frequentemente stanchezza persistente, anedonia, rallentamento psicomotorio e difficoltà cognitive, insieme a una probabilità più elevata di decorso cronico e di risposta meno robusta ai trattamenti convenzionali. Tuttavia, l’interpretazione richiede cautela: hs-CRP e citochine periferiche non “misurano” direttamente la neuroinfiammazione e possono essere influenzate da fattori confondenti (ad esempio obesità, sindrome metabolica, fumo, infezioni intercorrenti, disturbi del sonno). Proprio per evitare scorciatoie interpretative, si propongono un approccio di “stratificazione” pragmatico: utilizzare hs-CRP come segnale di ingresso, e in contesti di ricerca o in percorsi clinici altamente selezionati integrare con un piccolo pannello citochinico (ad esempio IL-6, TNF-α, IL-1β), tenendo sotto controllo i principali confondenti metabolici e clinici. L’obiettivo non è creare una nuova etichetta diagnostica, ma verificare se l’identificazione di un possibile “endotipo infiammatorio” possa guidare scelte più personalizzate (farmacologiche, neuromodulative, psicoterapeutiche e di stile di vita) e soprattutto orientate agli esiti che contano per il paziente: funzionamento, qualità di vita e cognizione, oltre la riduzione del punteggio sintomatologico (Paganin  2024).

Una lettura esclusivamente biologica sarebbe fuorviante quanto una lettura esclusivamente psicologica. Il valore dell’ipotesi neuro-immunitaria sta nel suo potenziale integrativo: aiuta a spiegare perché alcuni pazienti non migliorano nonostante trattamenti corretti, e invita a superare la logica del “fallimento terapeutico” a favore di una comprensione più complessa e meno colpevolizzante. In altre parole: quando una depressione diventa “difficile da trattare”, spesso non è perché “manca la buona volontà” (del paziente o del clinico), ma perché entrano in gioco fattori multipli che richiedono un modello di cura più flessibile e continuo. Dal punto di vista clinico, questo approccio suggerisce di spostare l’attenzione dagli esiti sintomatologici isolati a dimensioni più rilevanti per la vita delle persone: funzionamento, qualità di vita, capacità cognitive e continuità della cura. La DTD non richiede soluzioni miracolose, ma modelli di trattamento più personalizzati e integrati,
capaci di combinare interventi farmacologici, psicoterapici, psicosociali e quando appropriato interventi su sonno, attività fisica, alimentazione e fattori di rischio cardiometabolico. L’eventuale pista infiammatoria, quando presente, va letta dentro questa cornice complessa: come ipotesi di lavoro clinicamente plausibile, non come scorciatoia diagnostica.

In conclusione, parlare di depressione difficile da trattare e di neuroinfiammazione in modo prudente non significa medicalizzare ulteriormente la sofferenza, ma riconoscere la complessità reale dei percorsi depressivi. Ridurre lo stigma e le semplificazioni dannose passa anche da qui: distinguere tra ciò che sappiamo con buona evidenza,
ciò che è promettente ma ancora in fase di validazione, e ciò che rischia di diventare una narrazione seducente ma clinicamente sterile. Coerentemente con l’impostazione proposta nel mio opinion paper  Stratifying the inflamed endotype in Difficult-to-Treat Depression: A roadmap from biomarkers to precision immunopsychiatry (Paganin, 2025; Clinical Neuropsychiatry, 22(6):529–539; doi:10.36131/cnfioritieditore20250610), invito esplicitamente i lettori, clinici, ricercatori, pazienti e familiari ad alimentare un confronto aperto contribuendo al confronto su questi punti.

Riferimenti essenziali

McAllister-Williams RH, Arango C, Blier P, et al. The identification, assessment and management of difficult-to-treat depression: An international consensus statement. Journal of Affective Disorders. 2020;267:264–282. doi:10.1016/j.jad.2020.02.023.

Paganin W. Treatment-Resistant Depression: Time to Rethink Current Definitions and Clinical Practice. Frontiers in Psychiatry. 2025. doi:10.3389/fpsyt.2025.1733678. (Versione finale in corso di pubblicazione sulla piattaforma Frontiers).

Miller AH, Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews Immunology. 2016;16(1):22–34. doi:10.1038/nri.2015.5.

Suneson K, Grudet C, Ventorp F, Malm J, Asp M, Westrin Å, Lindqvist D. An inflamed subtype of difficult-to-treat depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2023;125:110763. doi: 10.1016/j.pnpbp.2023.110763.

Paganin W. Stratifying the inflamed endotype in Difficult-to-Treat Depression: A roadmap from biomarkers to precision immunopsychiatry. Clinical Neuropsychiatry. 2025;22(6):529–539. doi:10.36131/cnfioritieditore20250610.