Abstract
I disturbi del sonno occupano un posto centrale nella psicopatologia contemporanea, non come sintomi secondari di altri quadri clinici, ma come fenomeni con propria autonomia neurobiologica e ricadute causali accertate su insorgenza, decorso e prognosi dei principali disturbi mentali. Il presente articolo propone una rassegna critica della letteratura scientifica internazionale degli ultimi quarant’anni, con particolare attenzione al periodo 2000–2025, e si concentra su tre assi tematici: (1) i meccanismi neurobiologici attraverso cui il sonno regola la vulnerabilità psichica — con riferimento all’architettura NREM/REM, alla regolazione ipotalamica, al sistema orexinergico e all’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA); (2) la relazione bidirezionale, e non meramente correlazionale, tra disturbi del sonno e specifici quadri psicopatologici, con analisi critica delle evidenze longitudinali disponibili per depressione maggiore, disturbo bipolare, schizofrenia, disturbo post-traumatico da stress e ADHD in età evolutiva; (3) l’efficacia comparata degli interventi terapeutici disponibili — farmacologici (Z-drugs, antagonisti duali dei recettori orexinici/DORAs, melatonina e agonisti MT1/MT2, antidepressivi sedativi), psicoterapici (CBT-I) e cronobiologici (fototerapia, regolazione circadiana) — con discussione esplicita dei limiti metodologici degli studi e delle lacune ancora aperte nella ricerca.
Vengono discussi criticamente i limiti dei biomarcatori proposti (orexina liquorale, latenza REM, densità dei fusi del sonno), il cui potenziale clinico rimane ancora prevalentemente sperimentale. L’articolo conclude con implicazioni operative per la psichiatria italiana, proponendo l’integrazione sistematica della valutazione del sonno nei percorsi diagnostico-terapeutici e l’adozione di protocolli terapeutici evidence-based che trattino il sonno come target primario e non ancillare.
Parole chiave: sonno, insonnia, psicopatologia, CBT-I, orexina, disturbo bipolare, PTSD, schizofrenia, biomarcatori, ritmi circadiani, salute mentale, neurobiologia
Abstract (English)
Sleep disorders occupy a central position in contemporary psychopathology — not as secondary symptoms of other clinical conditions, but as phenomena with their own neurobiological autonomy and documented causal effects on the onset, course, and prognosis of major mental disorders. This article offers a critical review of the international scientific literature over the past four decades, with particular focus on the period 2000–2025, and addresses three thematic axes: (1) the neurobiological mechanisms through which sleep regulates psychic vulnerability — with reference to NREM/REM architecture, hypothalamic regulation, the orexinergic system, and the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis; (2) the bidirectional — and not merely correlational — relationship between sleep disorders and specific psychopathological conditions, with a critical analysis of the available longitudinal evidence for major depression, bipolar disorder, schizophrenia, post-traumatic stress disorder, and ADHD in developmental age; (3) the comparative efficacy of available therapeutic interventions — pharmacological (Z-drugs, dual orexin receptor antagonists/DORAs, melatonin and MT1/MT2 agonists, sedating antidepressants), psychotherapeutic (CBT-I), and chronobiological (light therapy, circadian regulation) — with explicit discussion of methodological limitations and remaining gaps in the research.
The proposed biomarkers (cerebrospinal orexin, REM latency, sleep spindle density) are critically evaluated; their clinical potential remains largely experimental. The article concludes with operational implications for Italian psychiatry, proposing the systematic integration of sleep assessment into diagnostic and therapeutic pathways and the adoption of evidence-based therapeutic protocols that treat sleep as a primary, rather than ancillary, target.
Keywords: sleep, insomnia, psychopathology, CBT-I, orexin, bipolar disorder, PTSD, schizophrenia, biomarkers, circadian rhythms, mental health, neurobiology
I. FONDAMENTI NEUROBIOLOGICI DEL SONNO E VULNERABILITÀ PSICHICA
La neurobiologia del sonno ha subito una trasformazione concettuale radicale nel corso degli ultimi trent’anni. Da stato di quiete passiva, il sonno è stato progressivamente riconosciuto come un processo attivo, organizzato e funzionalmente indispensabile, regolato da circuiti neurali distinti e caratterizzato da dinamiche molecolari e cellulari specifiche. Questa revisione del paradigma ha avuto conseguenze dirette sulla clinica psichiatrica: se il sonno non è semplicemente assenza di veglia, ma un’operazione biologica complessa che il cervello esegue ogni notte, le sue alterazioni non possono più essere trattate come epifenomeni di altri disturbi, ma devono essere studiate — e trattate — come entità patologiche con propria dignità nosografica.
La presente sezione descrive i fondamenti neurobiologici su cui si regge questa affermazione.
1.1 Architettura del sonno: NREM, REM e cicli ultradiani
Il sonno umano è organizzato in cicli della durata di 90–110 minuti che si ripetono quattro o cinque volte per notte, alternando fasi di sonno non-REM (NREM) e sonno REM. Il sonno NREM è ulteriormente suddiviso in tre stadi: N1 (sonno superficiale di transizione), N2 (caratterizzato dalla presenza di fusi del sonno e complessi K) e N3, detto anche sonno a onde lente o sonno profondo, nel quale dominano le oscillazioni delta ad alta ampiezza e bassa frequenza. La fase REM (Rapid Eye Movement) è invece caratterizzata da un’attività cerebrale desincronizzata simile alla veglia, atonia muscolare generalizzata e, nella maggior parte dei casi, attività onirica vivida (Hobson & Pace-Schott, 2002; Saper et al., 2005).
Le due fasi assolvono funzioni distinte e complementari. Il sonno N3 è la sede privilegiata del consolidamento della memoria dichiarativa e procedurale: durante questa fase, le sinapsi rafforzate dall’apprendimento diurno vengono selettivamente potenziate o depresse attraverso il meccanismo della omeostasi sinaptica descritto da Tononi e Cirelli (2014), che hanno proposto la Synaptic Homeostasis Hypothesis (SHY) come modello unificante della funzione del sonno profondo. Stickgold (2005) e Diekelmann e Born (2010) hanno documentato sperimentalmente come la privazione selettiva del sonno N3 comprometta in modo specifico la ritenzione mnemonica, mentre la fase REM è risultata cruciale per l’integrazione delle memorie emotive e la loro progressiva decontestualizzazione affettiva (Walker & van der Helm, 2009; Rasch & Born, 2013).
Di particolare rilievo clinico è la distribuzione temporale asimmetrica delle due fasi nel corso della notte: il sonno profondo N3 è predominante nelle prime ore, mentre la fase REM si concentra prevalentemente nella seconda metà della notte e nelle ore del mattino. Questa asimmetria implica che interruzioni del sonno nelle prime ore (frequenti nell’insonnia da mantenimento) colpiscono selettivamente il sonno profondo, mentre risvegli precoci mattutini impoveriscono il patrimonio REM. Le conseguenze psicopatologiche di queste due forme di deprivazione selettiva sono qualitativamente diverse, come si vedrà nelle sezioni successive.
1.2 Regolazione neurobiologica del ciclo sonno-veglia
La transizione tra veglia e sonno è governata dall’interazione di due processi fondamentali, descritti nel modello a due processi di Borbély (1982): il processo omeostatico (processo S), che riflette la pressione di sonno accumulata durante la veglia in funzione del tempo trascorso sveglio; e il processo circadiano (processo C), regolato dall’orologio biologico localizzato nel nucleo soprachiasmatico (NSC) dell’ipotalamo anteriore. Il nucleo soprachiasmatico, sincronizzato principalmente dalla luce attraverso le cellule gangliari retiniche fotosensibili contenenti melanopsina, orchestra la secrezione di melatonina da parte della ghiandola pineale e regola la temperatura corporea, il cortisolo e numerosi altri parametri fisiologici in funzione del ciclo luce-buio (Saper et al., 2005; Brown et al., 2012).
Il sistema orexinergico svolge un ruolo chiave nella stabilizzazione della veglia. Le orexine (orexina-A e orexina-B, dette anche ipocretina-1 e ipocretina-2) sono neuropeptidi prodotti da un ristretto gruppo di neuroni nell’ipotalamo laterale — circa 70.000–80.000 cellule nell’uomo — che proiettano in modo diffuso verso i principali sistemi aminergici e colinergici del tronco encefalico (locus coeruleus noradrenergico, nuclei del rafe serotoninergici, neuroni istaminergici del nucleo tuberomammillare, sistema colinergico del proencefalo basale). L’orexina agisce come stabilizzatore dello switch sonno-veglia: la sua attività elevata durante la veglia impedisce transizioni improvvise e inappropriate verso il sonno; la sua soppressione durante il sonno inibisce intrusioni di elementi di veglia nel sonno (Sakurai, 2014; Saper & Fuller, 2017).
La perdita selettiva dei neuroni orexinergici — meccanismo di base della narcolessia di tipo 1, verosimilmente di natura autoimmune — produce la caratteristica instabilità dello switch sonno-veglia che si manifesta clinicamente con sonnolenza diurna irresistibile, cataplessia, paralisi del sonno e allucinazioni ipnagogiche (Dauvilliers et al., 2003; Scammell, 2015). Questo paradigma clinico ha consentito di comprendere in termini molecolari precisi come la disregolazione orexinergica si traduca in instabilità comportamentale, aprendo la strada a farmaci che modulano selettivamente questo sistema.
1.3 Il sonno e l’asse HPA: interfaccia tra stress e vulnerabilità psichica
Il sonno e l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) intrattengono una relazione bidirezionale di reciproca regolazione. In condizioni fisiologiche, il sonno profondo inibisce la secrezione di cortisolo: i livelli di cortisolo raggiungono il nadir nelle prime ore della notte, durante il sonno N3, e iniziano a risalire nelle ore immediatamente precedenti il risveglio, preparando l’organismo alla veglia (Buckley & Schatzberg, 2005). La privazione di sonno, specialmente quella cronica, rompe questo ritmo: induce iperattivazione dell’asse HPA, con elevazione dei livelli basali di cortisolo, riduzione della soppressione notturna e alterazione della risposta al CRH (Meerlo et al., 2008).
Le conseguenze di questa iperattivazione sono clinicamente rilevanti. Il cortisolo cronico riduce la neurogenesi ippocampale, compromette la plasticità sinaptica, potenzia la reattività dell’amigdala e riduce la modulazione prefrontale delle risposte emotive — una cascata neurobiologica che corrisponde esattamente al profilo di vulnerabilità osservato nei disturbi d’ansia, nella depressione maggiore e nel PTSD (Meerlo et al., 2008; Germain, 2013). L’insonnia cronica non è quindi semplicemente un disturbo del sonno: è, dal punto di vista neurobiologico, uno stato di allerta fisiologica permanente che erode progressivamente i sistemi di regolazione emotiva.
È tuttavia necessario sottolineare un punto metodologico cruciale: la direzione causale di questa relazione è difficile da stabilire con certezza negli studi sull’uomo. L’iperattivazione HPA può essere tanto causa quanto conseguenza dell’insonnia, e probabilmente entrambe le direzioni operano simultaneamente in un circolo di retroazione che si autoalimenta. Questa ambiguità causale non riduce l’importanza clinica dell’asse HPA come target terapeutico, ma impone cautela nell’interpretazione degli studi osservazionali.
1.4 Neuroimaging del sonno: evidenze e limiti delle tecniche attuali
Le tecniche di neuroimaging — fMRI funzionale, PET, EEG ad alta densità e, più recentemente, la combinazione EEG-fMRI simultanea — hanno reso possibile mappare l’attività cerebrale durante le diverse fasi del sonno con una risoluzione spaziale e temporale impensabile fino agli anni Novanta. Tra i risultati più robusti: la riduzione della connettività funzionale fronto-limbica negli insonni, con conseguente deficit di modulazione top-down dell’amigdala (Goldstein & Walker, 2014; Drummond et al., 2004); l’iperattività del talamo e dei circuiti cortico-striato-talamici nel disturbo bipolare anche durante le fasi eutimiche (Harvey et al., 2011); la disorganizzazione dei fusi del sonno e la riduzione della coerenza corticale durante il sonno N3 nella schizofrenia (Ferrarelli et al., 2007; Manoach & Stickgold, 2009).
Questi risultati, benché consistenti, presentano limiti metodologici importanti che occorre segnalare. La maggior parte degli studi di neuroimaging del sonno ha campioni piccoli, spesso inferiori a trenta soggetti, con conseguenti problemi di potenza statistica e replicabilità. La comparabilità tra studi è ridotta dalla variabilità dei protocolli di acquisizione e dei paradigmi sperimentali. La causalità inversa — ovvero la possibilità che le anomalie neurali osservate siano conseguenza, e non causa, del disturbo del sonno o della psicopatologia associata — rimane quasi sempre impossibile da escludere nei disegni cross-sectionali. Queste considerazioni non invalidano i risultati, ma ne circoscrivono la portata clinica immediata.
1.5 Il sonno come biomarcatore: promesse e realismo clinico
La proposta di utilizzare parametri del sonno come biomarcatori per la diagnosi precoce e il monitoraggio dei disturbi mentali ha ricevuto crescente attenzione nella letteratura recente. I candidati più studiati includono: la latenza REM ridotta (< 65 minuti) come marker della depressione maggiore, documentata da Kupfer et al. (1981) e confermata da numerosi studi successivi; la riduzione della densità dei fusi del sonno come marker di deficit cognitivi e di memoria nella schizofrenia (Manoach & Stickgold, 2009); i livelli di orexina nel liquido cerebrospinale come marker della narcolessia di tipo 1 (Dauvilliers et al., 2003); le anomalie circadiane come precursori dell’esordio psicotico in soggetti a rischio (Wulff et al., 2010).
Il potenziale di questi biomarcatori è reale, ma la distanza dalla pratica clinica quotidiana rimane considerevole. La misurazione della latenza REM richiede polisonnografia in laboratorio, costosa e di difficile scalabilità. I livelli di orexina liquorale implicano una rachicentesi, pratica invasiva riservata ai contesti di ricerca o ai casi diagnostici complessi. La densità dei fusi del sonno è misurabile con EEG ambulatoriale ad alta densità, ma l’elaborazione dei dati richiede competenze specialistiche non routinariamente disponibili nei DSM. L’actigrafia — il metodo più accessibile per il monitoraggio ambulatoriale del ritmo sonno-veglia — fornisce una stima indiretta del sonno con precisione inferiore alla polisonnografia.
In età evolutiva, l’associazione tra frammentazione del sonno e disfunzioni esecutive in bambini con ADHD è stata documentata da Beebe (2011) e da Cortese et al. (2009), con correlazioni significative tra qualità del sonno e gravità dei sintomi comportamentali. Tuttavia anche in questo ambito la direzione causale è controversa: la disregolazione circadiana potrebbe essere una manifestazione dell’ADHD piuttosto che un suo determinante indipendente.
II. DISTURBI DEL SONNO E PSICOPATOLOGIA: EVIDENZE E LIMITI CRITICI
La relazione tra sonno e disturbi mentali è stata a lungo concettualizzata secondo un modello gerarchico: il disturbo mentale primario produce, tra i suoi sintomi, un’alterazione del sonno. Questo modello è ora ampiamente superato dalla letteratura empirica degli ultimi venticinque anni, che ha documentato in modo convergente come la relazione sia bidirezionale — il disturbo del sonno può precedere, predire e aggravare il disturbo mentale con la stessa sistematicità con cui ne viene prodotto. In alcuni casi, come si illustrerà, le evidenze longitudinali suggeriscono addirittura una direzione causale primaria dal disturbo del sonno verso la psicopatologia.
Questa sezione analizza le evidenze disponibili per i principali quadri psicopatologici, discutendo esplicitamente la forza delle prove e i limiti metodologici degli studi chiave.
2.1 Insonnia cronica e depressione maggiore: una relazione causale?
L’associazione tra insonnia e depressione maggiore è tra le più robuste in psichiatria. In una meta-analisi di larga scala, Baglioni et al. (2011) hanno mostrato che i soggetti con insonnia presentano un odds ratio di 2.08 (IC 95%: 1.86–2.32) per lo sviluppo di una depressione maggiore incidente rispetto ai soggetti senza disturbi del sonno, indipendentemente dalla presenza di altri fattori di rischio. Questa associazione è stata replicata in studi longitudinali prospettici con follow-up fino a dieci anni, ed è risultata dose-dipendente: la gravità dell’insonnia correla con la forza del rischio depressivo (Riemann et al., 2010; Riemann et al., 2015).
Il meccanismo proposto coinvolge almeno tre percorsi paralleli. Il primo è neurobiologico: l’insonnia cronica mantiene l’asse HPA in uno stato di iperattivazione che erode progressivamente i sistemi di regolazione emotiva, come descritto nella sezione precedente. Il secondo è cognitivo: la ruminazione notturna, caratteristica dell’insonnia, condivide substrati neurali con la ruminazione depressiva e può amplificarla. Il terzo è comportamentale: la riduzione delle attività rinforzanti e il ritiro sociale conseguenti alla stanchezza cronica riproducono esattamente il pattern comportamentale dell’anedonia depressiva (Harvey et al., 2011).
Sul piano clinico, un’implicazione importante di questa letteratura è che il trattamento dell’insonnia in pazienti con depressione maggiore non è solo sintomatico: studi randomizzati hanno mostrato che l’aggiunta della CBT-I al trattamento antidepressivo standard migliora significativamente i tassi di remissione rispetto al solo antidepressivo (Manber et al., 2008). Questa evidenza supporta la tesi che l’insonnia, in comorbidità con la depressione, debba essere trattata come un target primario e non come un epifenomeno atteso che si risolverà da solo con la guarigione del disturbo principale.
È necessario tuttavia segnalare un limite importante degli studi longitudinali disponibili: la maggior parte non esclude in modo rigoroso la presenza di sintomi depressivi sottosoglia al baseline, rendendo possibile che alcuni soggetti classificati come “non depressi” presentassero già un disturbo in fase prodromica. Questo problema metodologico tende a sovrastimare la direzione causale dall’insonnia alla depressione.
2.2 Disturbo bipolare: il sonno come indicatore precoce e mediatore di instabilità
Nel disturbo bipolare, le alterazioni del sonno costituiscono uno dei fenomeni più precoci, più persistenti e più clinicamente informativi dell’intera psicopatologia. Harvey (2008), in una rassegna sistematica, ha documentato come le anomalie del sonno — riduzione del tempo totale, frammentazione dei cicli, instabilità circadiana — siano presenti non solo durante gli episodi maniacali e depressivi, ma anche nelle fasi eutimiche, suggerendo che rappresentino un tratto neurobiologico stabile piuttosto che un semplice correlato di stato.
Le evidenze più robuste riguardano la fase maniacale, nella quale la riduzione del bisogno di sonno — spesso interpretata dai pazienti non come privazione ma come sensazione soggettiva di non necessitare riposo — è uno degli indicatori prodromici più precoci e uno dei predittori più affidabili di ricaduta. Scott et al. (2022) hanno mostrato, in uno studio prospettico con actigrafia ambulatoriale, che le variazioni dei parametri circadiani precedono la transizione verso un episodio maniacale di diversi giorni, aprendo la possibilità di interventi preventivi precoci basati sul monitoraggio del sonno.
Nella fase depressiva del disturbo bipolare, il quadro è differente: prevale l’ipersonnia, con un aumento del tempo totale di sonno accompagnato però da sonno non ristoratore e da persistente riduzione dell’energia diurna. La riduzione della latenza REM, documentata anche nei depressi unipolari, è particolarmente marcata nel bipolare depresso e correla con la gravità sintomatologica (Harvey, 2008; Palagini et al., 2013).
Dal punto di vista terapeutico, la regolazione del ritmo sonno-veglia è considerata un componente essenziale della stabilizzazione affettiva nel disturbo bipolare. L’Interpersonal and Social Rhythm Therapy (IPSRT), sviluppata da Frank et al. (2005) e validata in studi randomizzati, si fonda esattamente su questo principio: la stabilizzazione dei ritmi sociali quotidiani — e in particolare del ciclo sonno-veglia — come strumento di prevenzione delle ricadute.
2.3 Schizofrenia: sonno, fusi e deterioramento cognitivo
Le anomalie del sonno nella schizofrenia sono tra le più profonde e consistenti documentate in psichiatria. La polisonnografia di pazienti schizofrenici — anche non trattati farmacologicamente e nelle fasi di stabilità clinica — mostra sistematicamente: riduzione del tempo totale di sonno, prolungamento della latenza di addormentamento, diminuzione marcata del sonno profondo N3, riduzione della densità dei fusi del sonno (sleep spindles) nella fase N2 e frammentazione del sonno REM (Cohrs, 2008; Manoach & Stickgold, 2009; Kaskie et al., 2017).
Tra queste anomalie, la riduzione dei fusi del sonno merita particolare attenzione per le sue implicazioni cognitive. I fusi del sonno — oscillazioni elettroencefalografiche di 11–16 Hz generate dal circuito talamo-corticale — sono considerati i marcatori neurali del consolidamento della memoria durante il sonno N2. La loro densità correlava positivamente con le prestazioni mnemoniche e cognitive nella popolazione generale (Stickgold, 2005; Diekelmann & Born, 2010). Nella schizofrenia, la riduzione dei fusi del sonno correla con i deficit di memoria procedurale e con i sintomi negativi, ed è stata proposta come endofenotipo neurobiologico del disturbo, rilevabile anche nei familiari di primo grado non affetti (Manoach & Stickgold, 2009; Kaskie et al., 2017).
Un aspetto clinicamente rilevante, spesso sottovalutato, è il contributo dei farmaci antipsicotici alle anomalie del sonno. Gli antipsicotici di prima generazione tendono a ridurre la latenza di addormentamento e ad aumentare il sonno N3, ma sopprimono il sonno REM; gli antipsicotici atipici presentano profili molto eterogenei — la clozapina aumenta marcatamente il sonno N3 e sopprime REM, mentre l’aripiprazolo è associato a riduzione del sonno totale in alcuni pazienti (Cohrs, 2008; Zanini et al., 2015). Questa variabilità rende difficile distinguere negli studi clinici le anomalie del sonno intrinseche alla schizofrenia da quelle iatrogene, un problema metodologico che la ricerca sul campo deve affrontare più sistematicamente.
2.4 Disturbo post-traumatico da stress: il sonno come teatro del trauma
Nel disturbo post-traumatico da stress (PTSD), il sonno è il luogo privilegiato di rielaborazione — o, in caso di patologia, di rievocazione traumatica compulsiva. I sintomi del sonno nel PTSD non sono accessori: incubi ricorrenti con contenuto traumatico, risvegli notturni con iperattivazione neurovegetativa, insonnia da mantenimento e ipervigilanza notturna sono criteri diagnostici del disturbo nel DSM-5 e nell’ICD-11, e tendono a essere tra i sintomi più persistenti e invalidanti (Germain, 2013; Spoormaker & Montgomery, 2008).
Dal punto di vista neurobiologico, il PTSD è associato a una profonda disregolazione del sonno REM. Il modello di Walker e van der Helm (2009), denominato “sleep to forget, sleep to remember” (dormire per dimenticare, dormire per ricordare), propone che il sonno REM fisiologico consenta la reprocessazione delle memorie emotive con progressiva riduzione del loro tono affettivo. Nel PTSD, questo processo di decontestualizzazione emotiva sarebbe compromesso dall’iperattivazione noradrenergica — in particolare dall’elevata attività del locus coeruleus durante il sonno REM — che impedirebbe la normale soppressione della noradrenalina necessaria per la reprocessazione adattiva.
Le evidenze sull’intervento terapeutico specifico per il sonno nel PTSD sono di qualità moderata ma convergenti. La prazosin, antagonista alfa-1 adrenergico che riduce l’attività noradrenergica centrale, è stata la farmacoterapia più studiata per gli incubi nel PTSD: una meta-analisi di Kung et al. (2012) ha mostrato effetti significativi sulla frequenza degli incubi e sulla qualità del sonno, sebbene uno studio multicentrico di grandi dimensioni (Raskind et al., 2018) non abbia confermato l’efficacia sull’outcome primario in una popolazione di veterani. La CBT-I adattata al trauma (CBT-IT) ha mostrato miglioramenti significativi sia sul sonno sia sulla sintomatologia PTSD in studi randomizzati, con effetti sostenuti al follow-up (Pigeon et al., 2013; Germain, 2013).
È necessario segnalare che buona parte della ricerca sul sonno nel PTSD è stata condotta su popolazioni di veterani militari maschi statunitensi, il che ne limita la generalizzabilità a popolazioni civili, femminili e a traumi di tipo interpersonale.
2.5 ADHD in età evolutiva: disregolazione circadiana e traiettoria psicopatologica
I disturbi del sonno nei bambini e negli adolescenti con ADHD sono estremamente frequenti: le stime di prevalenza variano tra il 25% e il 50% a seconda degli strumenti diagnostici utilizzati e della definizione adottata, e sono significativamente superiori rispetto ai controlli sani (Cortese et al., 2009; Becker et al., 2018). I disturbi più frequentemente documentati includono difficoltà di addormentamento, ridotta durata totale del sonno, sindrome delle gambe senza riposo, e ritardo di fase circadiana — quest’ultimo particolarmente frequente negli adolescenti con ADHD.
La questione causale è in questo caso particolarmente complessa. Una parte della letteratura sostiene che la disregolazione circadiana nell’ADHD sia una manifestazione neurobiologica del disturbo stesso, correlata alle anomalie dopaminergiche e noradrenergiche che lo caratterizzano. Un’interpretazione alternativa propone che la privazione cronica di sonno conseguente ai disturbi del sonno aggravi autonomamente i deficit attentivi ed esecutivi, indipendentemente dall’ADHD sottostante. Beebe (2011) e Galland et al. (2012) hanno documentato che la riduzione del sonno in bambini sani produce un profilo di compromissione neuropsicologica sovrapponibile a quello dell’ADHD, suggerendo che i due fenomeni possano condividere substrati neurali e amplificarsi reciprocamente.
Un ulteriore fattore di confondimento è rappresentato dagli effetti dei farmaci stimolanti (metilfenidato, anfetamine): mentre alcune formulazioni riducono l’irrequietezza e facilitano l’addormentamento, dosi serali o formulazioni a rilascio prolungato possono interferire con l’inizio del sonno, producendo un effetto paradosso sulla qualità del sonno notturno. La valutazione sistematica del sonno dovrebbe pertanto essere parte integrante del follow-up clinico di tutti i bambini e adolescenti con ADHD in trattamento farmacologico.
2.6 La relazione bidirezionale: un cambio di paradigma con implicazioni operative
La meta-analisi di Hertenstein et al. (2019), pubblicata su Sleep Medicine Reviews, ha fornito le stime più recenti e metodologicamente solide sulla relazione longitudinale tra insonnia e disturbi mentali su un’ampia gamma di quadri clinici: l’insonnia risulta associata a un rischio significativamente elevato di sviluppare depressione maggiore (OR 2.08), disturbo d’ansia generalizzato (OR 3.1) e disturbo post-traumatico da stress (OR 2.5) in soggetti inizialmente indenni. Questi dati — che correggono alcune attribuzioni imprecise presenti nella letteratura precedente — confermano la prospettiva transdiagnostica: il disturbo del sonno non è specifico di una singola psicopatologia, ma rappresenta un fattore di rischio aspecifico per la salute mentale in senso ampio.
Freeman et al. (2020), in una meta-review pubblicata su Lancet Psychiatry, hanno sintetizzato le evidenze su disturbi del sonno e psicopatologia in oltre cinquanta meta-analisi, concludendo che la relazione bidirezionale è sufficientemente robusta da giustificare interventi preventivi sul sonno in popolazioni ad alto rischio. Il trattamento dell’insonnia in soggetti a rischio di disturbi mentali — attraverso la CBT-I in formato individuale, di gruppo o digitale — riduce significativamente l’incidenza di nuovi episodi depressivi e ansiosi, con un number needed to treat (NNT) competitivo rispetto ad altri interventi preventivi in salute mentale (Espie et al., 2023).
Questo cambiamento di paradigma ha implicazioni dirette per l’organizzazione dei servizi: trattare il sonno non quando il disturbo mentale è già conclamato, ma come intervento preventivo in popolazioni a rischio, richiede una ridefinizione delle priorità cliniche e delle competenze disponibili nei DSM italiani.
III. TRATTAMENTI: EFFICACIA COMPARATA E IMPLICAZIONI CLINICHE
Le evidenze neurobiologiche e cliniche descritte nelle sezioni precedenti convergono verso una conclusione operativa: i disturbi del sonno richiedono trattamenti specifici, evidence-based, che vadano oltre la prescrizione ipnotica routinaria. Questa sezione analizza l’efficacia comparata degli approcci disponibili, con esplicita attenzione ai limiti metodologici degli studi e alle indicazioni cliniche differenziali.
3.1 Farmaci ipnotici classici: efficacia, limiti e rischio iatrogeno
Le Z-drugs — zolpidem, zopiclone ed eszopiclone — sono tra i farmaci più prescritti al mondo per l’insonnia. Agiscono come agonisti non-benzodiazepinici dei recettori GABA-A, con relativa selettività per la subunità α1. Studi controllati randomizzati hanno dimostrato un’efficacia a breve termine nel ridurre la latenza di addormentamento e nel migliorare la continuità del sonno (Holbrook et al., 2000). Tuttavia, questi farmaci non ripristinano l’architettura fisiologica del sonno: il sonno indotto non è equivalente al sonno spontaneo, con riduzione del sonno N3 e del sonno REM a scapito dei sistemi di consolidamento mnemonico e regolazione emotiva (Kripke, 2016).
Le preoccupazioni sull’uso a lungo termine sono sostanziali. L’uso cronico di Z-drugs è associato a fenomeni di tolleranza, dipendenza fisiologica e psicologica, e — in popolazioni anziane — a un aumentato rischio di cadute, compromissione cognitiva e, secondo alcuni studi epidemiologici (Kripke, 2016), a un incremento della mortalità per tutte le cause. Sebbene le relazioni causali in questi studi osservazionali siano difficili da stabilire per la probabile presenza di fattori confondenti legati alla gravità dell’insonnia stessa, il profilo rischio-beneficio delle Z-drugs per uso superiore alle quattro settimane non è favorevole secondo le linee guida europee (Riemann et al., 2015).
Gli antidepressivi sedativi — trazodone, mirtazapina, doxepina a basso dosaggio — sono ampiamente utilizzati in comorbidità con la depressione maggiore. La mirtazapina, antagonista dei recettori H1, 5-HT2A e α2, migliora soggettivamente la qualità del sonno e riduce la latenza REM, ma può indurre ipersonnia mattutina e incremento ponderale significativo con l’uso prolungato (Winokur et al., 2001). La doxepina a basso dosaggio (3–6 mg) ha ricevuto l’approvazione FDA per l’insonnia da mantenimento con un profilo di sicurezza relativamente favorevole negli anziani (Krystal et al., 2010). Il trazodone è utilizzato off-label per l’insonnia, con evidenze di efficacia modesta ma profilo di tollerabilità generalmente accettabile.
3.2 Antagonisti duali dei recettori orexinici (DORAs): una nuova classe terapeutica
Lo sviluppo degli antagonisti duali dei recettori orexinici OX1R e OX2R (DORAs) rappresenta l’innovazione farmacologica più rilevante nel trattamento dell’insonnia degli ultimi vent’anni. Il razionale neurobiologico è diverso da quello degli ipnotici classici: invece di potenziare la segnalazione inibitoria GABAergica per forzare il sonno, i DORAs sopprimono il segnale di veglia attivo mediato dall’orexina, permettendo ai sistemi del sonno di prevalere in modo fisiologico (Sakurai, 2014; Sun et al., 2021).
Suvorexant e lemborexant sono i due composti approvati dalla FDA (rispettivamente nel 2014 e nel 2019) e da altre agenzie regolatorie per il trattamento dell’insonnia cronica. Gli studi registrativi hanno mostrato riduzioni significative della latenza di addormentamento, del numero di risvegli notturni e del tempo di veglia dopo l’inizio del sonno rispetto al placebo, con un profilo di sicurezza favorevole rispetto alle Z-drugs: assenza di tolleranza documentata negli studi fino a dodici mesi, minor rischio di dipendenza, e effetti cognitivi diurni ridotti (Herring et al., 2016; Sun et al., 2021). Studi recenti hanno suggerito effetti positivi anche sulla regolazione emotiva e sull’ansia associata all’insonnia, coerentemente con il ruolo del sistema orexinergico nella reattività emotiva (Herring et al., 2016).
I limiti attuali di questa classe includono: il costo elevato, la disponibilità variabile nei sistemi sanitari europei, e la relativa scarsità di studi a lungo termine (oltre due anni) e di studi in popolazioni con comorbidità psichiatriche severe. Il profilo di efficacia nei pazienti bipolari e schizofrenici — per i quali il razionale neurobiologico sarebbe particolarmente interessante — è ancora in gran parte da esplorare.
3.3 Melatonina e agonisti MT1/MT2: sincronizzazione, non sedazione
La melatonina è un ormone cronobiotico, non un ipnotico. La sua funzione primaria non è indurre il sonno per azione sedativa, ma segnalare all’orologio biologico l’arrivo della notte, facilitando la transizione circadiana verso il sonno (Brzezinski, 1997). Questa distinzione è clinicamente rilevante: la melatonina è efficace nei disturbi del ritmo circadiano (jet lag, sindrome da ritardo di fase, disturbi del sonno nei lavoratori su turni) ma ha un’efficacia modesta nell’insonnia da addormentamento o da mantenimento non associata a disincronismo circadiano.
Il ramelteon, agonista selettivo ad alta affinità dei recettori MT1/MT2, ha mostrato efficacia nel jet lag e nel disturbo del ritardo di fase, con un profilo di sicurezza eccellente — assenza di dipendenza, assenza di effetti cognitivi residui, sicuro in popolazioni anziane (Zee & Wang, 2019). In età pediatrica, la melatonina a rilascio prolungato (Circadin a 2 mg) è approvata in Europa per l’insonnia nei bambini e negli adolescenti con disabilità neurologiche, con un profilo favorevole nel breve termine, sebbene le evidenze sulla sicurezza dell’uso cronico in età evolutiva rimangano limitate.
3.4 CBT-I: il trattamento di prima linea con le evidenze più solide
La terapia cognitivo-comportamentale per l’insonnia (CBT-I) è considerata il trattamento di prima linea per l’insonnia cronica dalle principali linee guida internazionali — American Academy of Sleep Medicine, European Sleep Research Society, NICE britanniche — con un livello di evidenza A (Morin et al., 2006; Riemann et al., 2015). Il razionale si basa sull’identificazione e sulla modifica dei fattori perpetuanti l’insonnia: comportamenti di sonno disfunzionali, condizionamento negativo al letto e alla camera da letto, credenze erronee sul sonno, iperattivazione cognitiva pre-sonno.
I componenti standard della CBT-I includono: la restrizione del tempo a letto (sleep restriction), finalizzata a consolidare il sonno eliminando il tempo passato a letto sveglio; il controllo dello stimolo, che mira a ripristinare l’associazione tra letto e sonno indebolita dal condizionamento negativo; la ristrutturazione cognitiva, rivolta alle credenze catastrofiche sul sonno e sulle sue conseguenze; le tecniche di rilassamento, rivolte alla componente somatica dell’iperarousal; l’igiene del sonno, come componente educativa.
Le meta-analisi più recenti e metodologicamente rigorose indicano che la CBT-I produce miglioramenti significativi nell’efficienza del sonno, nella latenza di addormentamento e nella qualità soggettiva del sonno, con effetti superiori o equivalenti agli ipnotici nel breve termine e nettamente superiori nel mantenimento a lungo termine (sei-dodici mesi post-trattamento), senza i rischi iatrogeni associati all’uso prolungato di farmaci (Espie et al., 2023). L’efficacia è stata confermata in studi randomizzati condotti in popolazioni con comorbidità psichiatriche — depressione maggiore (Manber et al., 2008), PTSD (Pigeon et al., 2013), disturbo bipolare — con effetti favorevoli sia sul sonno sia sulla sintomatologia psichiatrica primaria.
Un ostacolo concreto alla diffusione della CBT-I è la scarsità di terapeuti formati, problema particolarmente rilevante nel contesto italiano. Le versioni digitali della CBT-I (dCBT-I) — somministrate tramite applicazioni o piattaforme web strutturate — hanno mostrato in studi randomizzati un’efficacia comparabile alla CBT-I individuale, con il vantaggio di scalabilità e accessibilità (Espie et al., 2023; Morin et al., 2006). La loro integrazione nei percorsi di cura dei DSM italiani rappresenta un’opportunità concreta e a basso costo.
3.5 Terapie cronobiologiche: fototerapia e regolazione dei ritmi circadiani
La luce è il principale sincronizzatore dell’orologio circadiano: l’esposizione alla luce intensa al mattino sopprime la melatonina residua, anticipa la fase circadiana e favorisce la veglia diurna e il sonno notturno (Lewy et al., 1980; Saper et al., 2005). La terapia con luce intensa (10.000 lux per 20–30 minuti al mattino, tramite apposita lampada) è il trattamento di prima linea per il disturbo affettivo stagionale (SAD) e ha evidenze di efficacia nel disturbo del ritardo di fase, nella depressione non stagionale, nel disturbo bipolare depresso e nei disturbi del sonno correlati al lavoro su turni (Terman et al., 1998).
L’aggiunta di interventi cronobiologici al trattamento standard del disturbo bipolare — combinando fototerapia mattutina, privazione terapeutica di sonno e regolazione dei ritmi sociali attraverso l’IPSRT — ha mostrato in studi pilota effetti antidepressivi rapidi e duraturi, con remissione in alcuni pazienti in tempi inferiori rispetto alla sola farmacoterapia (Frank et al., 2005). La privazione terapeutica di sonno, benché efficace come intervento acuto antidepressivo, richiede un contesto clinico controllato per via del rischio di precipitare episodi maniacali in pazienti bipolari non adeguatamente stabilizzati.
3.6 Mindfulness, biofeedback e tecniche integrative: ruolo complementare
Le tecniche di rilassamento, mindfulness e biofeedback occupano uno spazio complementare nel trattamento dei disturbi del sonno, particolarmente nei soggetti con componente marcata di iperarousal somatico e cognitivo. La Mindfulness-Based Therapy for Insomnia (MBT-I), sviluppata da Ong et al. (2014), combina componenti della meditazione mindfulness con elementi della CBT-I e ha mostrato in studi randomizzati riduzioni significative dell’iperarousal pre-sonno e miglioramenti della qualità del sonno a follow-up di sei mesi.
Il biofeedback respiratorio e della variabilità cardiaca ha mostrato efficacia nel migliorare la variabilità della frequenza cardiaca — un indicatore del tono vagale e della reattività neurovegetativa — riducendo l’ansia pre-sonno nei soggetti con insonnia ansiosa (Lehrer et al., 2020). L’evidenza complessiva per queste tecniche è di livello moderato, con studi spesso limitati da campioni piccoli e dalla difficoltà di costruire condizioni di controllo appropriate. Il loro impiego è giustificato come componente integrativa, non sostitutiva, dei trattamenti evidence-based di prima linea.
IV. FRONTIERE DELLA RICERCA: OREXINA, BIOMARCATORI E INFIAMMAZIONE
Le sezioni precedenti hanno descritto le basi neurobiologiche del sonno e le relazioni clinicamente documentate tra disturbi del sonno e psicopatologia. Questa sezione si concentra sui tre fronti di ricerca che sembrano più promettenti per la pratica clinica futura: il sistema orexinergico come paradigma terapeutico, i biomarcatori del sonno in prospettiva di psichiatria di precisione, e la relazione tra sonno, immunità e infiammazione come meccanismo di mediazione.
4.1 Il sistema orexinergico: da paradigma della narcolessia a bersaglio terapeutico trasversale
La scoperta quasi simultanea e indipendente dell’orexina da parte di Sakurai et al. (1998) e de Lecea et al. (1998) — il neuropeptide mancante nella narcolessia, identificato nel 1999 da Nishino et al. — ha aperto una finestra molecolare sulla regolazione del sonno senza precedenti nella ricerca sul sistema nervoso centrale. In meno di trent’anni, questa scoperta ha portato allo sviluppo di una nuova classe farmacologica (i DORAs, descritti nella sezione 3.2) e ha radicalmente trasformato la comprensione dei disturbi della vigilanza.
Il sistema orexinergico appare coinvolto in disturbi che vanno ben oltre l’insonnia e la narcolessia. Studi su modelli animali e nell’uomo suggeriscono un’iperattività orexinergica in alcune forme di ansia cronica e di disturbo post-traumatico da stress, coerente con il ruolo delle orexine nel potenziamento della risposta allo stress e nell’attivazione del locus coeruleus noradrenergico (Saper & Fuller, 2017). Livelli ridotti di orexina nel liquor sono stati riportati non solo nella narcolessia ma anche in alcune fasi del disturbo bipolare, nella depressione severa con ipersonnia e in alcune demenze (Mahler et al., 2014; Zoli, 2022). Questi dati, ancora preliminari, suggeriscono che il sistema orexinergico potrebbe rappresentare un target terapeutico trasversale in psichiatria, ben oltre il suo attuale impiego.
4.2 Biomarcatori del sonno e psichiatria di precisione: stato dell’arte
La psichiatria di precisione — intesa come l’applicazione di biomarcatori biologici per stratificare i pazienti e personalizzare i trattamenti — trova nel sonno un terreno potenzialmente fertile, ma ancora largamente sperimentale. I candidati più studiati, descritti in dettaglio nella sezione 1.5, includono: latenza REM per la depressione, densità dei fusi del sonno per la schizofrenia, orexina liquorale per la narcolessia, anomalie circadiane per il rischio psicotico.
Il principale ostacolo alla traduzione clinica è il problema della specificità: nessuno di questi biomarcatori è sufficientemente specifico per un singolo disturbo da poter essere utilizzato diagnosticamente in modo autonomo. La latenza REM ridotta è presente nella depressione maggiore, nel disturbo bipolare, nell’apnea ostruttiva del sonno e nei soggetti trattati con antidepressivi serotoninergici. La riduzione dei fusi del sonno è presente nella schizofrenia ma anche nel disturbo da stress post-traumatico e nella depressione. L’anomalia circadiana precede l’esordio psicotico ma è aspecifica rispetto al tipo di disturbo.
Questa aspecificità non rende i biomarcatori del sonno inutili: li rende piuttosto utili come indicatori transdiagnostici di vulnerabilità neurobiologica, da integrare con altri dati clinici, neuropsicologici e biologici in una valutazione multimodale. La ricerca futura dovrà sviluppare panel di biomarcatori combinati e validarli prospetticamente in coorti di grandi dimensioni, prima che sia possibile parlare di vera psichiatria di precisione applicata al sonno.
4.3 Sonno, infiammazione e immunità: un percorso meccanicistico emergente
Un filone di ricerca crescente indica che parte degli effetti del sonno sulla vulnerabilità psichica possa essere mediata da meccanismi infiammatori. Il sonno svolge un ruolo cruciale nella regolazione del sistema immunitario: durante il sonno profondo N3 si osserva una riduzione dei livelli circolanti di citochine pro-infiammatorie (IL-6, TNF-α) e un potenziamento della risposta immunitaria adattiva (Besedovsky et al., 2012; Irwin, 2019). La privazione acuta di sonno induce invece una risposta infiammatoria sistemica misurabile, con elevazione di PCR e IL-6, anche in soggetti sani.
Il nesso con la psichiatria è rilevante: l’ipotesi infiammatoria della depressione — supportata da evidenze convergenti su elevazione di marcatori infiammatori in sottogruppi di pazienti depressi — potrebbe trovare nel sonno un mediatore meccanicistico: la privazione cronica di sonno innesca infiammazione, l’infiammazione cronica altera la funzione serotoninergica e dopaminergica, e la disfunzione di questi sistemi contribuisce alla depressione (Irwin, 2019). Questo percorso ipotetico è ancora in gran parte da confermare nell’uomo con disegni causali robusti, ma rappresenta un’area di ricerca prioritaria che potrebbe aprire nuovi bersagli terapeutici.
V. CONCLUSIONI E IMPLICAZIONI OPERATIVE PER LA PSICHIATRIA ITALIANA
5.1 Sintesi critica: cosa sappiamo con certezza e cosa rimane aperto
Questa rassegna ha cercato di distinguere sistematicamente tra ciò che le evidenze consentono di affermare con ragionevole certezza e ciò che rimane nel dominio dell’ipotesi promettente. Il quadro che emerge è il seguente.
Con buona certezza: (1) il sonno è un processo neurobiologico attivo con funzioni specifiche di consolidamento mnemonico, regolazione emotiva e ripristino metabolico; (2) l’insonnia cronica è un fattore di rischio longitudinalmente documentato per la depressione maggiore e i disturbi d’ansia, con odds ratio moderati ma consistenti; (3) la CBT-I è il trattamento di prima linea per l’insonnia cronica con il miglior profilo efficacia/sicurezza a lungo termine; (4) i DORAs rappresentano una nuova opzione farmacologica con un meccanismo d’azione razionale e un profilo di sicurezza favorevole rispetto alle Z-drugs; (5) il monitoraggio del ritmo sonno-veglia è un indicatore precoce affidabile di instabilità affettiva nel disturbo bipolare.
Con minore certezza, ma con evidenze promettenti: (1) i biomarcatori del sonno come strumenti di diagnosi precoce e stratificazione del rischio; (2) il ruolo del sistema orexinergico come target trasversale in psicopatologia; (3) la mediazione infiammatoria degli effetti del sonno sulla vulnerabilità psichica; (4) l’efficacia della prevenzione primaria dei disturbi mentali attraverso interventi precoci sull’insonnia.
5.2 Implicazioni per la pratica clinica
Le evidenze descritte impongono un cambiamento pratico nel modo in cui il sonno viene valutato e trattato nei contesti di salute mentale italiani. Questo cambiamento riguarda quattro aree.
Prima area: valutazione sistematica. Il sonno dovrebbe essere valutato con strumenti standardizzati — l’Insomnia Severity Index (ISI) e il Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) per lo screening, l’actigrafia ambulatoriale per il monitoraggio longitudinale — in tutti i pazienti che accedono ai servizi di salute mentale, indipendentemente dal diagnosi principale. Questa pratica è raccomandata dalle linee guida ma largamente assente nella clinica routinaria italiana.
Seconda area: trattamento come target primario. L’insonnia comorbida non dovrebbe essere considerata un sintomo che si risolverà spontaneamente con il miglioramento del disturbo principale. Le evidenze indicano che trattarla attivamente — con CBT-I o con farmaci appropriati — migliora gli esiti del disturbo primario.
Terza area: formazione. La CBT-I rimane scarsamente disponibile in Italia per carenza di terapeuti formati. L’adozione di versioni digitali validate (dCBT-I) e la formazione di psicologi e psichiatri dei DSM sulle tecniche di base rappresentano interventi fattibili e a costo contenuto.
Quarta area: integrazione cronobiologica. La valutazione del ritmo circadiano — semplificata dall’uso dell’actigrafia da polso — dovrebbe essere parte della valutazione standard nei disturbi bipolari e nei disturbi psicotici, in cui le anomalie circadiane hanno valore predittivo.
5.3 Proposte per la psichiatria di comunità italiana
In termini più specificamente operativi, si propongono le seguenti iniziative per i DSM regionali italiani:
– Inserimento della valutazione standardizzata del sonno (ISI o PSQI) come assessment routinario nell’accoglienza e nelle revisioni periodiche dei pazienti in carico.
– Sviluppo di percorsi formativi sulla CBT-I per gli psicologi clinici dei DSM, con adozione di protocolli di gruppo per raggiungere un maggior numero di pazienti con risorse limitate.
– Sperimentazione di percorsi integrati sonno-psiche, nei quali la valutazione e il trattamento del sonno siano componenti strutturali — e non opzionali — del piano terapeutico individuale.
– Campagne di informazione pubblica sul sonno come determinante di salute mentale, indirizzate sia alla popolazione generale sia ai medici di medicina generale.
– Inserimento del sonno tra gli indicatori di esito monitorati nei report annuali dei DSM, al fine di rendere visibile e misurabile la qualità dell’assistenza in questo dominio.
5.4 Nota conclusiva
Il cervello che dorme non è un cervello spento. È un cervello al lavoro, impegnato in operazioni di manutenzione, consolidamento e regolazione che l’evoluzione ha reso indispensabili per la sopravvivenza cognitiva ed emotiva. Quando questo lavoro notturno viene sistematicamente interrotto o distorto, le conseguenze si manifestano sul piano comportamentale, psicologico e neurobiologico con una specificità e una gravità che la psichiatria non può più permettersi di ignorare.
La scommessa della ricerca futura non è semplicemente produrre nuovi farmaci o nuovi strumenti diagnostici. È costruire un’architettura di cura nella quale il sonno — valutato, monitorato, trattato — diventi un asse strutturale della salute mentale, non un’appendice di secondo piano. Le evidenze per farlo ci sono. Manca, in parte, la volontà organizzativa di tradurle in pratica.
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Le voci bibliografiche sono organizzate per area tematica e numerate progressivamente. I numeri nel testo non sono citazioni numeriche dirette, ma l’elenco seguente è ordinato per consentire la verifica puntuale di ogni affermazione.
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