Origine serendipica degli psicofarmaci e costruzione retroattiva dell’ipotesi monoaminergica: una rassegna narrativa critica, dalla clorpromazina alla umbrella review sulla serotonina

Riassunto

Premesse. La psicofarmacologia nasce negli anni Cinquanta da una serie di scoperte fortuite — la clorpromazina, l’iproniazide, l’imipramina, il litio —, farmaci individuati prima che esistesse una teoria capace di renderne conto. Le ipotesi biochimiche sull’origine dei disturbi mentali, e segnatamente l’ipotesi monoaminergica della depressione, furono formulate solo in un secondo tempo, inferite a ritroso dagli effetti dei farmaci. Da quelle ipotesi provvisorie discese il racconto dello «squilibrio chimico», divenuto la narrazione dominante presso il pubblico e la cornice commerciale dell’industria.

Obiettivi. Ricostruire l’ordine cronologico reale — caso, farmaco, teoria, mercato — che la vulgata rovescia; valutare criticamente lo statuto probatorio dell’ipotesi monoaminergica; esaminarne le conseguenze epistemiche, cliniche ed etiche.

Metodi. Rassegna narrativa critica. Le fonti sono primarie e originali — gli articoli fondativi, gli atti giudiziari, le rassegne sistematiche recenti —, risalite e verificate direttamente. Non si tratta di una systematic review e non se ne condividono le pretese di esaustività o di replicabilità procedurale.

Risultati. La teoria monoaminergica fu edificata per giustificare farmaci già in uso; il suo stesso proponente la dichiarò, fin dal 1965, non confermabile né confutabile. Lo «squilibrio chimico», mai dimostrato, sopravvisse per la sua utilità divulgativa e commerciale: sostenne la diffusione degli SSRI e pratiche promozionali in seguito sanzionate dalla giustizia americana (i patteggiamenti GlaxoSmithKline e Johnson & Johnson). La recente umbrella review sulla serotonina non ha rilevato evidenze coerenti di un nesso fra serotonina e depressione, riaccendendo — non senza contestazioni — un dubbio vecchio di mezzo secolo.

Conclusioni. L’efficacia clinica di molti psicofarmaci è cosa distinta dalla verità delle teorie evocate per spiegarli: la prima può reggere mentre le seconde vacillano. Riconoscere questa distinzione non significa abdicare alla farmacologia, ma sottrarla al proprio mito fondativo e alla cattura del mercato, restituendo al paziente un racconto onesto di ciò che il farmaco fa e di ciò che non fa.

Parole chiave: psicofarmacologia, ipotesi monoaminergica, squilibrio chimico, serotonina, storia della psichiatria, industria farmaceutica, reificazione.

Abstract

Background. Psychopharmacology emerged in the 1950s from a series of serendipitous discoveries — chlorpromazine, iproniazid, imipramine, lithium — drugs found before any theory could account for them. The biochemical hypotheses on the origin of mental disorders, and the monoamine hypothesis of depression in particular, were formulated only afterwards, inferred backwards from the effects of the drugs. From those provisional hypotheses descended the «chemical imbalance» narrative, which became the dominant public account and the industry’s commercial frame.

Objectives. To reconstruct the real chronological order — chance, drug, theory, market — that the received account reverses; to assess critically the evidentiary status of the monoamine hypothesis; and to examine its epistemic, clinical, and ethical consequences.

Methods. Critical narrative review. Sources are primary and original — the founding papers, the legal filings, the recent systematic reviews — traced and verified directly. This is not a systematic review and makes no claim to exhaustiveness or procedural replicability.

Results. The monoamine theory was built to justify drugs already in use; its own author declared it, as early as 1965, not possible to confirm or reject. The «chemical imbalance», never demonstrated, survived by virtue of its explanatory convenience and commercial utility: it underwrote the spread of the SSRIs and promotional practices later sanctioned by the U.S. courts (the GlaxoSmithKline and Johnson & Johnson settlements). The recent umbrella review of the serotonin evidence found no consistent link between serotonin and depression, reviving — not without dispute — a doubt half a century old.

Conclusions. The clinical usefulness of many psychotropic drugs is distinct from the truth of the theories invoked to explain them: the former may hold while the latter falter. To acknowledge this distinction is not to abandon pharmacology, but to free it from its founding myth and from market capture, and to restore to the patient an honest account of what a drug does and does not do.

Keywords: psychopharmacology, monoamine hypothesis, chemical imbalance, serotonin, history of psychiatry, pharmaceutical industry, reification.

Nota della redazione

Questo articolo ricostruisce come, nella storia della psicofarmacologia, un’ipotesi provvisoria — lo «squilibrio chimico» — sia diventata un racconto pubblico e uno strumento di mercato. È una critica al racconto, non alla cura. La distinzione è tutto, e conviene enunciarla senza ambiguità prima ancora di cominciare, perché è la chiave per leggere queste pagine senza travisarle.

L’efficacia di un farmaco è cosa distinta dalla verità della teoria che si evoca per spiegarlo. Che la spiegazione più diffusa non regga non significa che i farmaci non funzionino: significa che li abbiamo raccontati male. Per molti pazienti gli psicofarmaci sono, oggi, un aiuto reale e talvolta indispensabile; sostenere il contrario — che siano acqua fresca, che la sofferenza si curi con la sola volontà — è tanto disonesto quanto la favola che queste pagine smontano. Chi legge e sta seguendo una terapia non tragga da qui alcuna indicazione a modificarla o sospenderla: è una decisione clinica, da prendere con il proprio medico, mai sulla scorta di un titolo.

Un’avvertenza, infine, per chi fosse tentato di usare questo testo come arma. Estrarne una frase — «lo squilibrio chimico è una favola», «la differenza col placebo è modesta» — per dimostrare che la psichiatria è un inganno significa fare esattamente ciò che queste pagine denunciano: piegare un dato a un racconto già scritto, contro le prove. Questo articolo critica la psichiatria dall’interno, per amore del suo rigore e non per demolirla. Chi lo cita contro di essa non lo ha capito; chi lo cita amputandolo di questa nota lo ha capito benissimo, e conta sul fatto che chi ascolta non sia andato a leggere l’originale.

La maturità di una scienza si misura anche dalla capacità di sopportare la propria storia critica senza sentirsi minacciata. È in questo spirito che pubblichiamo.

La Redazione di Psychiatry on Line Italia

1. Introduzione — L’ordine rovesciato

Nei primi anni Cinquanta, in alcuni sanatori antitubercolari, accadde qualcosa che nessuno aveva previsto e che nessuno, sul momento, seppe spiegare. Ai malati — molti dei quali morenti — veniva somministrato un nuovo farmaco, l’iproniazide, un derivato dell’isoniazide messo a punto per combattere il bacillo di Koch. Contro la tubercolosi il composto si rivelò meno efficace del previsto; ma sui pazienti produsse un effetto laterale sorprendente. Uomini e donne consumati dalla malattia ritrovavano vigore, appetito, socievolezza, al punto che i cronisti dell’epoca descrissero malati euforici. L’effetto sull’umore non era stato cercato, né dedotto da alcuna teoria: fu semplicemente osservato. Solo più tardi si sarebbe scoperto che quel farmaco bloccava un enzima, la monoaminossidasi, e che così innalzava nel cervello la concentrazione di certi neurotrasmettitori. Ma prima venne l’effetto; la spiegazione arrivò dopo.

Questa piccola scena inaugurale contiene, in miniatura, la tesi di questa rassegna. La psichiatria racconta spesso la propria storia farmacologica come il trionfo ordinato di un metodo: prima si comprende il meccanismo della malattia, poi si costruisce il farmaco che lo corregge. È un racconto rassicurante — teoria, dunque cura — e ha il difetto di essere quasi esattamente il rovescio di ciò che accadde. L’ordine reale, nella nascita della psicofarmacologia, fu un altro: prima il caso, poi il farmaco, poi la teoria, infine il mercato. Le molecole capitali degli anni Cinquanta furono trovate per serendipità, senza che alcuna ipotesi biochimica le avesse previste; le teorie sull’origine chimica dei disturbi mentali vennero formulate in seguito, a ritroso, per rendere conto di farmaci che già funzionavano; e da quelle teorie provvisorie discese, infine, il racconto pubblico dello «squilibrio chimico», che divenne insieme una credenza diffusa e la cornice commerciale di un’industria.

Ricostruire quell’ordine — e osservare che cosa accade quando lo si rimette sui piedi — è lo scopo di queste pagine. Conviene dirlo subito, e senza infingimenti: questa è una rassegna narrativa critica, non una systematic review. Non pretende esaustività né replicabilità procedurale; pretende esattezza nei fatti e nelle fonti, e una tesi che valga la pena discutere. Ci si concentrerà soprattutto sulla depressione e sull’ipotesi monoaminergica, la più nota e la più istruttiva; la vicenda parallela degli antipsicotici e della dopamina segue una curva simile, e la si richiamerà dove serve.

2. Il decennio del caso

Il farmaco che aprì l’era psicofarmacologica non nacque in un laboratorio di neuroscienze, ma nella ricerca sugli antistaminici. La clorpromazina fu sintetizzata alla fine del 1950 da Paul Charpentier nei laboratori della Rhône-Poulenc, all’interno di un programma sui derivati fenotiazinici. Il suo destino psichiatrico lo si deve a un chirurgo militare francese, Henri Laborit, che la impiegò in anestesia per indurre quella che chiamò «ibernazione artificiale»: uno stato di distacco calmo, di serena indifferenza, nei pazienti chirurgici. Colpito da quell’effetto, Laborit intuì che potesse servire in psichiatria. Nel 1952, a Parigi, Jean Delay e Pierre Deniker la somministrarono a pazienti psicotici all’ospedale Sainte-Anne e ne osservarono la riduzione dell’agitazione, delle allucinazioni, del delirio. Fu messa in commercio in Francia come Largactil nello stesso 1952, e negli Stati Uniti come Thorazine, dalla Smith Kline & French, nel 1954: la sua rapida diffusione americana dovette non poco a una vigorosa campagna promozionale. Nessuno, in quel momento, sapeva perché funzionasse. Che agisse bloccando i recettori della dopamina è cosa che si sarebbe capita molto più tardi. Anche qui: prima l’effetto, poi il meccanismo.

La stessa sequenza si ripeté, quasi contemporaneamente, per i due capostipiti degli antidepressivi. L’iproniazide, come si è visto, veniva dalla tisiologia; i suoi effetti sull’umore, notati nei malati di tubercolosi, furono studiati sui pazienti depressi dall’équipe di Nathan Kline nel 1957, e l’anno seguente il composto divenne il primo antidepressivo propriamente detto, capostipite degli inibitori delle monoaminossidasi. L’imipramina, dal canto suo, nacque da un equivoco fecondo. Lo psichiatra svizzero Roland Kuhn ricevette dalla Geigy un composto, siglato G22355, strutturalmente affine alla clorpromazina, sperando che ne condividesse gli effetti antipsicotici. Sulla schizofrenia non funzionò; ma Kuhn si accorse che sollevava l’umore dei pazienti depressi, e nel 1957 presentò la sua scoperta. Era il primo antidepressivo triciclico. E anche il litio, la cui efficacia sull’eccitamento maniacale fu riportata dallo psichiatra australiano John Cade nel 1949, apparteneva alla stessa famiglia di ritrovamenti: un’osservazione clinica prima di qualunque teoria.

Quattro farmaci, quattro classi, un solo schema. Nessuno di essi fu dedotto da una teoria della malattia; tutti furono trovati per via traversa — un antistaminico, un antitubercolare, un mancato antipsicotico, un sale — e riconosciuti per ciò che facevano prima che si sapesse come lo facessero. La psicofarmacologia moderna, insomma, nacque cieca alla propria causa. E fu proprio questa cecità a generare, per reazione, la domanda che avrebbe dominato il mezzo secolo successivo: se questi farmaci agiscono sui neurotrasmettitori e alleviano la sofferenza, non sarà che la sofferenza consiste, in fondo, in un difetto di neurotrasmettitori?

3. La teoria che venne dopo

È una domanda ragionevole, e insieme una trappola logica. Che un farmaco corregga un sintomo agendo su una sostanza non dimostra che il sintomo derivi da un difetto di quella sostanza: l’aspirina allevia il mal di testa, ma l’emicrania non è una carenza di acido acetilsalicilico. Eppure fu proprio questo passo — dall’azione del farmaco alla natura della malattia — a costituire l’ipotesi monoaminergica. Il ragionamento correva all’indietro: poiché i farmaci che innalzano le monoamine migliorano l’umore, e poiché la reserpina, che le impoverisce, era ritenuta capace di deprimere, allora la depressione doveva consistere in un difetto di monoamine.

La formulazione canonica arrivò nel 1965, quando lo psichiatra di Harvard Joseph Schildkraut pubblicò sull’American Journal of Psychiatry la sua «ipotesi catecolaminica dei disturbi affettivi», centrata sul deficit di noradrenalina. Due anni dopo, nel 1967, il britannico Alec Coppen spostò l’accento sulla serotonina. Insieme, i due lavori cristallizzarono ciò che sarebbe stato chiamato «ipotesi monoaminergica della depressione». Va notato che entrambi nascevano dai farmaci: erano tentativi di spiegare a posteriori perché imipramina e iproniazide funzionassero, non scoperte indipendenti sulla biologia della malattia.

E — dettaglio che i posteri avrebbero dimenticato — i loro autori lo sapevano. Il titolo stesso dell’articolo di Schildkraut lo presenta come «una rassegna delle prove a sostegno»; e nel testo egli avvertiva che, con i dati disponibili, non era possibile né confermare né confutare l’ipotesi. La cautela era d’obbligo, perché fin dall’inizio la teoria mostrava crepe. La prima è nota come problema della latenza: i farmaci innalzano le monoamine nel giro di ore, ma l’umore, quando si solleva, si solleva in settimane. Se il difetto ne fosse la causa diretta, la correzione dovrebbe essere altrettanto rapida. La seconda crepa era la reserpina: si dava per scontato che deprimesse impoverendo le monoamine, ma già negli anni Cinquanta esistevano dati — poi a lungo ignorati — che le attribuivano, in certi pazienti, effetti addirittura antidepressivi. L’ipotesi, in altre parole, nacque fragile, e i suoi padri la consegnarono come ciò che era: una congettura di lavoro.

4. Dall’ipotesi al dogma

Fra una congettura di lavoro e un articolo di fede corre una lunga strada, e la psichiatria la percorse tutta. Nei decenni successivi l’ipotesi monoaminergica, e in particolare la sua versione serotoninergica, smise di essere una fra le teorie e divenne «la» spiegazione: lo «squilibrio chimico» del cervello. La formula ebbe una fortuna straordinaria, e non per caso. Era intelligibile: chiunque può afferrare l’idea di un liquido che manca e di una pillola che lo reintegra. Era rassicurante: dava alla depressione lo statuto di una malattia «vera», organica, come il diabete, sottraendola all’accusa di debolezza morale. Ed era, va detto, spesso benintenzionata: molti clinici la usarono per liberare i pazienti dalla colpa. Ma nel farsi formula divulgativa perse per strada tutte le cautele dei suoi autori — il «non è possibile confermare», il «per così dire», la data. Si fissò in un fatto ciò che era rimasto un’ipotesi.

Lo scarto fra la letteratura specialistica, sempre prudente, e il racconto pubblico, sempre più sicuro, divenne abissale. Secondo i dati raccolti nella recente rassegna di Moncrieff e colleghi, ancora oggi l’ottanta per cento e più del pubblico ritiene stabilito che la depressione sia causata da uno squilibrio chimico. È una credenza tanto più solida quanto meno fondata: sopravvissuta a mezzo secolo di riscontri inconcludenti, essa deve la propria persistenza non alla forza delle prove, ma alla sua utilità — divulgativa, terapeutica e, come si vedrà, commerciale.

5. Il racconto come strumento di mercato

Il momento in cui l’ipotesi divenne racconto di massa ha una data e un nome: dicembre 1987, fluoxetina. Approvata dalla Food and Drug Administration il 29 dicembre di quell’anno e lanciata come Prozac dalla Eli Lilly, fu il primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina messo in commercio negli Stati Uniti. Qui la nostra sequenza conosce una torsione istruttiva: la fluoxetina, a differenza dei farmaci degli anni Cinquanta, non fu affatto una scoperta fortuita. Fu progettata razionalmente proprio sull’ipotesi serotoninergica — cioè sulla teoria costruita a ritroso vent’anni prima. Il caso aveva generato la teoria; ora la teoria generava, a sua volta, il farmaco. E il successo planetario di quel farmaco — decine di milioni di utilizzatori, un fenomeno di costume prima ancora che clinico — cementò nell’immaginario collettivo la teoria che lo aveva partorito. Lo «squilibrio chimico» divenne, negli anni Novanta, non solo una spiegazione ma uno slogan: la cornice con cui gli SSRI furono presentati ai medici e, dove la legge lo consentiva, direttamente ai pazienti. Attorno ai nuovi antidepressivi i confini diagnostici si allargarono — dalla depressione grave a quella lieve, alla fobia sociale, all’ansia —, e ogni allargamento era insieme un progresso terapeutico rivendicato e un mercato che si dilatava.

Che in questa dilatazione il racconto abbia talvolta preceduto e piegato le prove non è congettura: è materia di sentenze. Nel 2012 la GlaxoSmithKline si dichiarò colpevole e accettò di versare tre miliardi di dollari per chiudere un procedimento del Dipartimento di Giustizia statunitense; fra i capi d’accusa figurava la promozione illecita della paroxetina (Paxil), incluso l’uso non approvato presso adolescenti, e la diffusione di un articolo scientifico fuorviante — il famigerato «Studio 329» — che attribuiva al farmaco un’efficacia nella depressione adolescenziale che i dati non mostravano, minimizzandone i rischi, compreso quello suicidario. Quanto fosse fuorviante quell’articolo lo avrebbe stabilito, nel 2015, una rianalisi indipendente dei dati originali condotta da Le Noury e colleghi nell’ambito dell’iniziativa RIAT: né la paroxetina né l’imipramina ad alte dosi si erano dimostrate efficaci negli adolescenti, mentre erano aumentati i danni, ideazione e comportamento suicidari inclusi. L’anno dopo, nel 2013, la Johnson & Johnson accettò di pagare oltre due miliardi di dollari per la promozione off-label del risperidone (Risperdal), spinto verso anziani dementi e bambini al di fuori delle indicazioni approvate.

Questi casi non dimostrano che gli psicofarmaci non funzionino: dimostrano che il racconto poté essere costruito, all’occorrenza, contro le prove. Sul terreno più propriamente clinico — quanto funzionino — la discussione resta aperta, e prudente. La celebre meta-analisi di Irving Kirsch e colleghi (2008), condotta anche sui dati non pubblicati depositati presso la FDA, trovò che la differenza fra antidepressivo e placebo è modesta, e raggiunge la soglia della rilevanza clinica soltanto nelle depressioni più gravi. È un risultato controverso e discusso, ma va tenuto distinto dalla questione della teoria: si può ammettere che un farmaco offra un beneficio reale, ancorché contenuto, senza per questo credere alla favola dello squilibrio che ne accompagnò la vendita.

6. La resa dei conti delle evidenze

La verifica più recente e clamorosa dell’ipotesi serotoninergica è la umbrella review — una rassegna sistematica di rassegne sistematiche — pubblicata nel 2022 su Molecular Psychiatry da Joanna Moncrieff e collaboratori. Passando al vaglio i principali filoni di ricerca — concentrazioni di serotonina e dei suoi metaboliti, recettori, trasportatore, studi di deplezione del triptofano, genetica —, gli autori conclusero che non esiste evidenza coerente di un’associazione fra serotonina e depressione, né a sostegno dell’ipotesi che la depressione sia causata da una ridotta attività serotoninergica. Scaricato oltre un milione di volte e ripreso dalla stampa di tutto il mondo, il lavoro riportò in superficie, con dati aggiornati, lo stesso dubbio che Schildkraut aveva confessato nel 1965.

Sarebbe disonesto, però, presentarne le conclusioni come un verdetto pacifico. La rassegna ha suscitato repliche vigorose: un commento firmato da trentasei specialisti, ospitato dalla stessa rivista, ne ha contestato metodo e portata. Le obiezioni sono di due ordini. Il primo è tecnico: aggregare filoni di ricerca eterogenei in una umbrella review comporta perdite d’informazione, e alcuni critici ritengono che il disegno dello studio abbia sottostimato segnali pur presenti. Il secondo è più sottile, e per certi versi rivelatore: molti ricercatori hanno obiettato di non aver mai sostenuto la versione ingenua della teoria — quella dello «squilibrio chimico» da correggere —, che sarebbe da tempo abbandonata dalla scienza seria e sopravviverebbe solo nella divulgazione. È una difesa a doppio taglio. Se ha ragione, allora per decenni la psichiatria accademica ha lasciato che al pubblico e ai prescrittori si raccontasse una teoria che essa stessa non credeva più: e la responsabilità di quel racconto — clinica, etica, commerciale — resta tutta da spiegare. Il punto della rassegna, in fondo, non è che «gli antidepressivi non funzionano» — cosa che essa non afferma —, ma che la spiegazione più diffusa del loro funzionamento non regge.

7. Implicazioni cliniche ed etiche

Tutto ruota, in clinica come in epistemologia, attorno a una distinzione che il racconto dominante ha lavorato per cancellare: l’utilità di un farmaco è indipendente dalla verità della teoria evocata per spiegarlo. La clorpromazina aiutò migliaia di pazienti quando nessuno aveva ancora sentito nominare la dopamina; un SSRI può recare beneficio senza che esista alcun difetto di serotonina da correggere. Un farmaco non è la sua spiegazione. Confondere i due piani è l’errore che ha reso la psicofarmacologia più vulnerabile del necessario: ha legato l’efficacia dei suoi strumenti alla sorte di ipotesi fragili, sicché ogni crepa nella teoria rischia di essere scambiata per una condanna della cura.

Ma se sul piano dell’efficacia la distinzione protegge il farmaco, sul piano etico essa obbliga il clinico a un supplemento di onestà. Dire a un paziente che soffre di uno «squilibrio chimico» significa comunicargli qualcosa che non è dimostrato, e che plasma però il suo modo di intendersi: la fiducia nel farmaco, le aspettative, l’idea di sé come organismo difettoso, la disponibilità — o la riluttanza — a sospendere la cura. Il consenso informato, in psichiatria, non riguarda soltanto i rischi e i benefici di una molecola, ma anche la cornice esplicativa che le si dà. Consegnare al paziente un’ipotesi come se fosse un fatto non è un dettaglio comunicativo: è, alla lettera, un difetto di consenso.

Occorre, insieme, guardarsi dalla tentazione opposta. Riconoscere che la teoria dello squilibrio non regge non autorizza il nichilismo terapeutico, né la restaurazione dello stigma. Dire a chi soffre che i farmaci sono acqua fresca è tanto disonesto quanto dirgli che gli riparano un guasto chimico. La posizione onesta non sta nel rovesciare un dogma in un altro, ma nel tenere insieme ciò che le prove consentono: farmaci spesso utili, meccanismi in buona parte ignoti, teorie da maneggiare come ipotesi. È una posizione meno confortevole di entrambi gli assoluti, e proprio per questo più vera.

8. Limiti e conclusioni

Questa rassegna ha i limiti della sua forma. È narrativa e non sistematica: seleziona, ordina, argomenta, e non pretende la neutralità procedurale di una meta-analisi. Si è concentrata sulla depressione e sulle monoamine, lasciando sullo sfondo la vicenda parallela — analoga nella struttura — degli antipsicotici e della dopamina. E si muove su un terreno storiograficamente conteso, dove la cosiddetta psichiatria critica e la psichiatria accademica leggono spesso gli stessi fatti con occhiali diversi; di quel contendere si è cercato di dare conto senza nasconderlo.

Resta l’ordine che si è cercato di rimettere sui piedi. La psicofarmacologia non procedette dalla teoria alla cura, ma dalla cura alla teoria, e dalla teoria al mercato. I suoi farmaci capitali furono trovati per caso; le sue spiegazioni furono costruite dopo, per giustificarli; e la più fortunata di quelle spiegazioni — lo squilibrio chimico — divenne il racconto di vendita di un’industria prima ancora di essere una scoperta della scienza, che infatti non l’ha mai confermata. Nulla di tutto questo toglie valore ai farmaci, che restano, per molti pazienti, un aiuto reale. Toglie valore soltanto alla favola. E forse la maturità di una disciplina si misura proprio nella capacità di raccontarsi nell’ordine giusto: di ammettere che la cura, qui, ha preceduto la causa, e che per mezzo secolo si è narrata la storia all’indietro. Raccontarla in avanti — dal caso ammesso come tale, all’ipotesi dichiarata ipotesi, al farmaco offerto per ciò che fa e non per ciò che si dice ripari — non è un atto di modestia. È la condizione perché la psichiatria possa dirsi, senza infingimenti, una scienza.

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