Abstract
La psicofarmacologia della schizofrenia e dei disturbi dell’umore si trova a un punto di svolta, grazie ai progressi nella comprensione dei meccanismi neurobiologici sottostanti e allo sviluppo di nuovi target terapeutici. Questo articolo esplora in dettaglio i ruoli dei principali sistemi recettoriali (dopaminergici, serotoninergici, glutammatergici, colinergici, GABAergici e oppioidi) nell’insorgenza e nel trattamento di queste patologie. Vengono analizzati i futuri sviluppi, includendo nuovi farmaci, approcci personalizzati basati su biomarcatori, neuromodulazione e applicazioni dell’intelligenza artificiale, con una ricca bibliografia a supporto.

1. Introduzione

   La schizofrenia e i disturbi dell’umore, come il disturbo depressivo maggiore (MDD) e il disturbo bipolare (BD), rappresentano patologie psichiatriche complesse con un impatto significativo sulla salute globale (WHO, 2020). La schizofrenia è caratterizzata da sintomi positivi (allucinazioni, deliri), negativi (anedonia, ritiro sociale) e cognitivi (deficit di memoria e attenzione), mentre i disturbi dell’umore si manifestano con alterazioni dell’umore, energia e cognizione (APA, 2013). I trattamenti attuali, basati principalmente sulla modulazione dei recettori dopaminergici e serotoninergici, presentano limitazioni: circa il 30-50% dei pazienti con schizofrenia è resistente agli antipsicotici (Elkis & Buckley, 2016), e il 40% dei pazienti con MDD non risponde adeguatamente agli antidepressivi (Rush et al., 2006). La comprensione approfondita dei sistemi recettoriali coinvolti nella patofisiologia di queste condizioni apre nuove prospettive per terapie più efficaci e personalizzate. Questo articolo esplora i ruoli dei recettori, i loro contributi ai disturbi e le innovazioni terapeutiche future.

Sistemi Recettoriali: Ruolo nella Patofisiologia e nel Trattamento

2.1 Sistema Dopaminergico

Ruolo nella patofisiologia: L’ipotesi dopaminergica della schizofrenia, proposta negli anni ’70, rimane centrale. Un’iperattività dopaminergica nella via mesolimbica (coinvolgendo i recettori D2) è associata ai sintomi positivi, mentre un’ipofunzione nella via mesocorticale (sempre D2 e D1) contribuisce ai sintomi negativi e cognitivi (Howes & Kapur, 2009). Nei disturbi dell’umore, la dopamina regola motivazione e piacere: una ridotta segnalazione dopaminergica nel nucleus accumbens è implicata nell’anedonia della depressione (Nestler & Carlezon, 2006).Ruolo terapeutico: Gli antipsicotici di prima e seconda generazione (es. aloperidolo, olanzapina) agiscono come antagonisti dei recettori D2, riducendo i sintomi positivi ma con effetti collaterali come discinesia tardiva e sindrome metabolica (Leucht et al., 2013). Negli ultimi anni, agonisti parziali D2/D3, come l’aripiprazolo, hanno dimostrato di bilanciare l’attività dopaminergica, migliorando sia i sintomi positivi che negativi con minori effetti collaterali (Burris et al., 2002). Per i disturbi dell’umore, farmaci come il bupropione, che inibiscono la ricaptazione della dopamina, sono efficaci nell’anedonia (Nutt et al., 2007).Prospettive future: Nuovi modulatori selettivi dei recettori D1 (coinvolti nella memoria di lavoro) sono in fase di sviluppo preclinico (Arnsten et al., 2017). Inoltre, composti che modulano la dopamina in modo regione-specifico, evitando l’iperstimolazione mesolimbica, potrebbero migliorare i sintomi cognitivi senza indurre effetti extrapiramidali.

2.2 Sistema Serotoninergico

Ruolo nella patofisiologia: I recettori serotoninergici (5-HT) sono implicati in entrambe le patologie. Nella schizofrenia, un’iperattività dei recettori 5-HT2A è associata ai sintomi psicotici, mentre una ridotta funzione dei 5-HT1A contribuisce ai sintomi negativi (Meltzer, 1999). Nei disturbi dell’umore, una disregolazione dei 5-HT1A e 5-HT2C è legata a depressione e ansia, con un’ipofunzione serotoninergica nell’amigdala e nella corteccia prefrontale (Drevets et al., 2008).Ruolo terapeutico: Gli antipsicotici atipici (es. clozapina, risperidone) agiscono come antagonisti 5-HT2A, riducendo i sintomi positivi e migliorando parzialmente i sintomi negativi (Meltzer et al., 2003). Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI, es. fluoxetina) sono il trattamento di prima linea per il MDD, aumentando la disponibilità di serotonina sinaptica (Cipriani et al., 2018). Tuttavia, la latenza terapeutica degli SSRI (2-4 settimane) e la resistenza al trattamento rimangono problemi significativi.Prospettive future: Nuovi modulatori selettivi dei recettori 5-HT, come gli agonisti 5-HT1A (es. vilazodone), combinano effetti antidepressivi e ansiolitici con un’azione più rapida (Celada et al., 2013). Inoltre, composti che targetizzano i recettori 5-HT7, coinvolti nella regolazione del sonno e della cognizione, sono in fase di sperimentazione per entrambe le patologie (Hedlund, 2009).

2.3 Sistema Glutammatergico

Ruolo nella patofisiologia: L’ipotesi glutammatergica della schizofrenia postula che l’ipofunzione dei recettori NMDA (N-metil-D-aspartato) nel sistema nervoso centrale porti a uno squilibrio tra eccitazione e inibizione, contribuendo a sintomi positivi, negativi e cognitivi (Javitt, 2010). L’antagonismo NMDA, come quello indotto dalla fenciclidina (PCP), riproduce sintomi schizofrenici nei modelli animali. Nei disturbi dell’umore, una ridotta plasticità sinaptica glutammatergica nella corteccia prefrontale e nell’ippocampo è associata alla depressione (Sanacora et al., 2012).Ruolo terapeutico: Nella schizofrenia, modulatori NMDA come la D-serina e la sarcosina, che agiscono come co-agonisti, migliorano i sintomi negativi e cognitivi quando usati come adiuvanti (Tsai & Lin, 2010). Nei disturbi dell’umore, la ketamina, un antagonista NMDA, produce un rapido effetto antidepressivo (entro ore) stimolando la neuroplasticità attraverso l’attivazione dei recettori AMPA e la via mTOR (Berman et al., 2000; Li et al., 2010). L’esketamina, un enantiomero della ketamina, è stata approvata per la depressione resistente (FDA, 2019).Prospettive future: Nuovi modulatori positivi allosterici (PAM) dei recettori mGluR2/3 e AMPA stanno emergendo per migliorare la trasmissione glutammatergica senza gli effetti dissociativi della ketamina (Mezler et al., 2010). Inoltre, composti che targetizzano i recettori kainati potrebbero offrire benefici cognitivi nella schizofrenia (Swanson et al., 2005).

2.4 Sistema Colinergico

Ruolo nella patofisiologia: I recettori muscarinici (M1-M5) e nicotinici sono coinvolti nella cognizione e nella regolazione dell’umore. Nella schizofrenia, una ridotta funzione dei recettori M1 e M4 è associata a deficit cognitivi, mentre un’ipofunzione nicotinica contribuisce ai sintomi negativi (Scarr & Dean, 2008). Nei disturbi dell’umore, la disregolazione colinergica è implicata nell’iperattivazione emotiva (Janowsky et al., 1972).Ruolo terapeutico: L’approvazione di Cobenfy (xanomelina-trospium), un agonista selettivo M1/M4, rappresenta una svolta per la schizofrenia, con benefici significativi sui sintomi positivi, negativi e cognitivi (Kaushik et al., 2024). Gli inibitori delle colinesterasi, come la galantamina, hanno mostrato effetti promettenti sui deficit cognitivi della schizofrenia (Buchanan et al., 2008).Prospettive future: Nuovi agonisti muscarinici e modulatori nicotinici, come l’α7-nicotinic receptor agonist, sono in fase di sperimentazione per migliorare la cognizione (Olincy & Stevens, 2007). Inoltre, composti che combinano azione colinergica e dopaminergica potrebbero offrire un approccio sinergico.

2.5 Sistema GABAergico

Ruolo nella patofisiologia: Il sistema GABA (acido gamma-aminobutirrico) regola l’equilibrio eccitatorio-inibitorio. Nella schizofrenia, una ridotta funzione dei recettori GABA-A, in particolare nelle interneuroni parvalbumina-positivi, contribuisce alla disregolazione della corteccia prefrontale (Lewis et al., 2005). Nei disturbi dell’umore, una ridotta trasmissione GABAergica è associata a sintomi ansiosi e depressivi (Sanacora et al., 1999).Ruolo terapeutico: I neurosteroidi, come l’allopregnanolone (brexanolone), modulano i recettori GABA-A e sono stati approvati per la depressione post-partum (Meltzer-Brody et al., 2018). Nella schizofrenia, modulatori GABA-A come il brexpiprazolo mostrano benefici sui sintomi negativi (Marder et al., 2017).Prospettive future: Nuovi modulatori selettivi GABA-A, come i PAM specifici per il sottotipo α5, sono in fase di sviluppo per migliorare la cognizione senza effetti sedativi (Gill et al., 2011). Inoltre, terapie che combinano modulatori GABAergici e glutammatergici potrebbero ottimizzare l’equilibrio sinaptico.2.6 Sistema OppioideRuolo nella patofisiologia: I recettori oppioidi (μ, κ, δ) modulano la percezione del dolore, l’umore e la ricompensa. Nella schizofrenia, un’iperattivazione dei recettori κ-oppioidi è associata ai sintomi psicotici (Rapaport et al., 2011). Nei disturbi dell’umore, una disregolazione oppioide contribuisce all’anedonia (Pizzagalli et al., 2019).Ruolo terapeutico: Antagonisti oppioidi come il naltrexone hanno mostrato effetti sui sintomi positivi della schizofrenia, ma la loro applicazione è limitata dalla farmacocinetica (Rapaport et al., 2011). Nei disturbi dell’umore, buprenorfina (un agonista parziale μ-oppioide) è efficace nella depressione resistente (Karp et al., 2014).Prospettive future: Nuovi antagonisti κ-oppioidi e modulatori selettivi δ-oppioidi sono in fase di sperimentazione per migliorare l’efficacia e ridurre gli effetti collaterali (Lutz & Kieffer, 2013).

Nuovi Approcci Terapeutici

3.1 Farmaci a Lunga Durata d’Azione

Gli antipsicotici a rilascio prolungato (LAI), come il paliperidone palmitato e l’aripiprazolo lauroxil, migliorano l’aderenza terapeutica nella schizofrenia, riducendo le ricadute del 30-50% rispetto alle formulazioni orali (Kishimoto et al., 2021). Per i disturbi dell’umore, si stanno sviluppando LAI di stabilizzatori dell’umore, come il litio a rilascio prolungato, per migliorare la compliance (Malhi et al., 2020).

3.2 Psichedelici

Sostanze psichedeliche, come la psilocibina (agonista 5-HT2A) e l’MDMA, stanno rivoluzionando il trattamento della depressione. Studi clinici di fase II hanno dimostrato che la psilocibina induce remissioni durature nel MDD (Carhart-Harris et al., 2021). L’MDMA, che modula serotonina, dopamina e ossitocina, è promettente per il PTSD associato ai disturbi dell’umore (Mithoefer et al., 2018).

3.3 Terapie Antinfiammatorie

L’infiammazione cronica è un fattore emergente in entrambe le patologie. Nella schizofrenia, inibitori delle citochine (es. tocilizumab, anti-IL-6) mostrano benefici preliminari (Müller et al., 2015). Nella depressione, farmaci antinfiammatori come il celecoxib migliorano la risposta agli SSRI in pazienti con elevati livelli di CRP (Strawbridge et al., 2015).

Medicina di Precisione e Biomarcatori

La medicina di precisione mira a personalizzare i trattamenti basandosi su biomarcatori specifici:

• Farmacogenetica: Polimorfismi nei geni CYP2D6, COMT e 5-HTTLPR influenzano la risposta ai farmaci (Zhang & Malhotra, 2011). Test farmacogenetici, come il GeneSight, guidano la selezione degli antipsicotici e antidepressivi (Altar et al., 2013).

• Neuroimaging: La risonanza magnetica funzionale (fMRI) identifica pattern di connettività cerebrale predittivi della risposta terapeutica, come l’iperattività striatale nella schizofrenia (Sarpal et al., 2016) o la connettività amigdala-corteccia prefrontale nel MDD (Dunlop et al., 2017).

• Biomarcatori infiammatori: Livelli elevati di IL-6 e TNF-α sono associati alla resistenza al trattamento (Miller et al., 2011).

• Microbioma intestinale: Alterazioni del microbioma influenzano la trasmissione serotoninergica e dopaminergica. Probiotici e modulatori del microbioma sono in fase di sperimentazione (Dinan et al., 2018).

5. Neuromodulazione

• Stimolazione magnetica transcranica (TMS): La TMS ripetitiva è efficace nella depressione resistente e mostra potenziale per i sintomi negativi della schizofrenia (Cole et al., 2020).

• Stimolazione cerebrale profonda (DBS): La DBS targeting il nucleus accumbens o la corteccia cingolata subcallosale è promettente per la depressione resistente (Bewernick et al., 2010).

• Vagus nerve stimulation (VNS): Approvata per il MDD, la VNS modula i circuiti serotoninergici e noradrenergici (Aaronson et al., 2017).

Intelligenza Artificiale

L’IA sta trasformando la psicofarmacologia:

• Predizione della risposta: Algoritmi di machine learning integrano dati clinici, genetici e di neuroimaging per predire la risposta ai farmaci con un’accuratezza dell’80-90% (Chekroud et al., 2016).

• Scoperta di farmaci: Piattaforme di IA, come AlphaFold, accelerano l’identificazione di nuove molecole (Segler et al., 2018).

• Monitoraggio: Dispositivi wearable e app basate su IA monitorano sintomi in tempo reale, migliorando la gestione clinica (Insel, 2017).

7. Sfide Etiche e Sociali

• Accesso equo: Lo stigma e le disparità economiche limitano l’accesso alle nuove terapie (Corrigan et al., 2014).

• Effetti a lungo termine: Gli antipsicotici e gli antidepressivi possono causare effetti collaterali gravi, come la sindrome metabolica (Correll et al., 2015).

• Regolamentazione dei psichedelici: L’uso di psilocibina e MDMA richiede normative rigorose per prevenirne l’abuso (Nutt et al., 2020).

Conclusioni

I futuri sviluppi della psicofarmacologia della schizofrenia e dei disturbi dell’umore si basano su una comprensione approfondita dei sistemi recettoriali e sulla loro interazione. Nuovi farmaci, come gli agonisti muscarinici e i modulatori glutammatergici, insieme a terapie personalizzate e tecnologie avanzate, promettono di superare le limitazioni attuali. La sfida sarà integrare queste innovazioni in un approccio olistico, combinando farmacologia, neuromodulazione e interventi psicosociali, garantendo al contempo un accesso equo e una gestione etica delle nuove terapie.

Bibliografia

1. Aaronson, S. T., et al. (2017). Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: A randomized, controlled acute phase trial. Biological Psychiatry, 82(6), 405-412.

2. Altar, C. A., et al. (2013). Pharmacogenetics in psychiatry: Translating research into clinical practice. Molecular Psychiatry, 18(8), 831-833.

3. APA. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5). American Psychiatric Association.

4. Arnsten, A. F., et al. (2017). Dopamine’s actions in primate prefrontal cortex: Challenges for treating cognitive disorders. Pharmacological Reviews, 69(4), 370-391.

5. Berman, R. M., et al. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological Psychiatry, 47(4), 351-354.

6. Bewernick, B. H., et al. (2010). Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biological Psychiatry, 67(2), 110-116.

7. Buchanan, R. W., et al. (2008). Galantamine for cognitive deficits in schizophrenia. American Journal of Psychiatry, 165(9), 1123-1130.

8. Burris, K. D., et al. (2002). Aripiprazole, a novel antipsychotic, is a high-affinity partial agonist at human dopamine D2 receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 302(1), 381-389.

9. Carhart-Harris, R. L., et al. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384(15), 1402-1411.

10. Celada, P., et al. (2013). Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders. Current Opinion in Pharmacology, 13(5), 680-686.

11. Chekroud, A. M., et al. (2016). Cross-trial prediction of treatment outcome in depression: A machine learning approach. Lancet Psychiatry, 3(3), 243-250.

12. Cipriani, A., et al. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder. Lancet, 391(10128), 1357-1366.

13. Cole, J. C., et al. (2020). Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant depression. Journal of Affective Disorders, 277, 262-272.

14. Correll, C. U., et al. (2015). Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotics: A systematic review. American Journal of Psychiatry, 172(10), 947-960.

15. Corrigan, P. W., et al. (2014). The impact of mental illness stigma on seeking and participating in mental health care. Psychological Science in the Public Interest, 15(2), 37-70.

16. Dinan, T. G., et al. (2018). The microbiome-gut-brain axis in mood disorders. Nature Reviews Neuroscience, 19(10), 597-610.

17. Drevets, W. C., et al. (2008). The subgenual anterior cingulate cortex in mood disorders. CNS Spectrums, 13(8), 663-681.

18. Dunlop, B. W., et al. (2017). Functional connectivity of the subcallosal cingulate cortex predicts response to SSRIs. American Journal of Psychiatry, 174(4), 344-352.

19. Elkis, H., & Buckley, P. F. (2016). Treatment-resistant schizophrenia. Psychiatric Clinics of North America, 39(2), 239-265.

20. FDA. (2019). FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression. FDA News Release.

21. Gill, K. M., et al. (2011). Positive allosteric modulation of the GABA-A receptor: A novel approach for cognitive enhancement in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 36(9), 1903-1911.

22. Hedlund, P. B. (2009). The 5-HT7 receptor and disorders of the nervous system: An overview. Psychopharmacology, 206(3), 345-354.

23. Howes, O. D., & Kapur, S. (2009). The dopamine hypothesis of schizophrenia: Version III—the final common pathway. Schizophrenia Bulletin, 35(3), 549-562.

24. Insel, T. R. (2017). Digital phenotyping: Technology for a new science of behavior. JAMA, 318(13), 1215-1216.

25. Janowsky, D. S., et al. (1972). A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression. Lancet, 2(7778), 632-635.

26. Javitt, D. C. (2010). Glutamatergic theories of schizophrenia. Israel Journal of Psychiatry and Related Sciences, 47(1), 4-16.

27. Karp, J. F., et al. (2014). Safety, tolerability, and clinical effect of low-dose buprenorphine for treatment-resistant depression. Journal of Clinical Psychiatry, 75(8), 785-793.

28. Kaushik, S., et al. (2024). Xanomeline-trospium (Cobenfy): A novel muscarinic receptor agonist for schizophrenia. CNS Drugs, 38(8), 567-578.

29. Kishimoto, T., et al. (2021). Long-acting injectable versus oral antipsychotics for the maintenance treatment of schizophrenia: A systematic review. Lancet Psychiatry, 8(5), 387-397.

30. Leucht, S., et al. (2013). Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: A multiple-treatments meta-analysis. Lancet, 382(9896), 951-962.

31. Lewis, D. A., et al. (2005). Cortical inhibitory neurons and schizophrenia. Nature Reviews Neuroscience, 6(4), 312-324.

32. Li, N., et al. (2010). mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists. Science, 329(5994), 959-964.

33. Lutz, P. E., & Kieffer, B. L. (2013). Opioid receptors: Toward new therapeutic opportunities in addiction and mood disorders. Trends in Neurosciences, 36(3), 195-206.

34. Malhi, G. S., et al. (2020). Lithium therapy in bipolar disorder: A review of clinical efficacy and safety. Bipolar Disorders, 22(4), 319-330.

35. Marder, S. R., et al. (2017). Brexpiprazole in schizophrenia: An update on clinical trials and real-world evidence. Current Opinion in Psychiatry, 30(6), 450-456.

36. Meltzer, H. Y. (1999). The role of serotonin in antipsychotic drug action. Neuropsychopharmacology, 21(2), 106S-115S.

37. Meltzer, H. Y., et al. (2003). Serotonin receptors: Their key role in drugs to treat schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 27(7), 1159-1172.

38. Meltzer-Brody, S., et al. (2018). Brexanolone injection in post-partum depression: Two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet, 392(10152), 1058-1070.

39. Mezler, M., et al. (2010). mGluR2/3 positive allosteric modulators: A new approach for schizophrenia treatment. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 14(12), 1279-1292.

40. Miller, A. H., et al. (2011). Inflammation and its discontents: The role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biological Psychiatry, 65(9), 732-741.

41. Mithoefer, M. C., et al. (2018). MDMA-assisted psychotherapy for post-traumatic stress disorder: A randomized controlled trial. Lancet Psychiatry, 5(6), 486-497.

42. Müller, N., et al. (2015). The role of inflammation in schizophrenia. Frontiers in Neuroscience, 9, 372.

43. Nestler, E. J., & Carlezon, W. A. (2006). The mesolimbic dopamine reward circuit in depression. Biological Psychiatry, 59(12), 1151-1159.

44. Nutt, D. J., et al. (2007). The role of dopamine and norepinephrine in depression and antidepressant treatment. Journal of Clinical Psychiatry, 68(Suppl 8), 10-18.

45. Nutt, D., et al. (2020). Psychedelic psychiatry’s brave new world. Cell, 181(1), 24-28.

46. Olincy, A., & Stevens, K. E. (2007). Treating schizophrenia symptoms with an α7 nicotinic agonist, from mice to men. Biochemical Pharmacology, 74(8), 1192-1201.

47. Pizzagalli, D. A., et al. (2019). Reward processing in depression: A conceptual and meta-analytic review across fMRI and EEG studies. American Journal of Psychiatry, 176(10), 783-796.

48. Rapaport, M. H., et al. (2011). Opioid antagonists in schizophrenia: A review. Journal of Clinical Psychiatry, 72(6), 756-762.

49. Rush, A. J., et al. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. American Journal of Psychiatry, 163(11), 1905-1917.

50. Sanacora, G., et al. (1999). Reduced cortical GABA levels in major depressive disorder. American Journal of Psychiatry, 156(6), 950-952.

51. Sanacora, G., et al. (2012). Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nature Reviews Drug Discovery, 11(5), 393-407.

52. Sarpal, D. K., et al. (2016). Antipsychotic treatment and functional connectivity of the striatum in first-episode schizophrenia. JAMA Psychiatry, 73(2), 192-200.

53. Scarr, E., & Dean, B. (2008). Muscarinic receptors: Their roles in schizophrenia and their potential as therapeutic targets. CNS Drugs, 22(4), 273-283.

54. Segler, M. H., et al. (2018). Generating focused molecule libraries for drug discovery with recurrent neural networks. ACS Central Science, 4(1), 120-131.

55. Strawbridge, R., et al. (2015). Inflammation and clinical response to treatment in depression: A meta-analysis. European Neuropsychopharmacology, 25(10), 1532-1543.

56. Swanson, C. J., et al. (2005). Kainate receptors as novel therapeutic targets in schizophrenia. Current Opinion in Pharmacology, 5(1), 18-25.

57. Tsai, G. E., & Lin, P. Y. (2010). Strategies to enhance NMDA receptor-mediated neurotransmission in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 35(1), 71-80.

58. WHO. (2020). Mental health atlas 2020. World Health Organization.

59. Zhang, J. P., & Malhotra, A. K. (2011). Pharmacogenetics and antipsychotics: Therapeutic efficacy and side effects prediction. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 7(2), 175-187.