Riassunto

Premesse. Dopo mezzo secolo di proibizione, gli psichedelici sono tornati al centro della ricerca psichiatrica come possibili trattamenti per depressione, disturbo post-traumatico e dipendenze. L’entusiasmo, però, ha spesso corso più veloce delle prove.

Obiettivi. Esaminare criticamente lo stato delle evidenze sui composti psichedelici e affini in psichiatria, distinguendo il segnale clinico reale dalle fragilità metodologiche e regolatorie che, negli ultimi due anni, hanno ridimensionato le attese.

Metodi. Ricognizione critica della letteratura internazionale e italiana, ancorata alle fonti primarie verificate.

Risultati. La psilocibina mostra un segnale antidepressivo promettente ma non risolutivo: il più rigoroso confronto testa a testa non l’ha vista superiore all’escitalopram sull’esito primario. La terapia con MDMA per il PTSD, data per imminente, è stata respinta dalla FDA nel 2024. L’unico farmaco di quest’area entrato in clinica è l’esketamina. Un problema metodologico — l’impossibilità di un vero cieco — attraversa e indebolisce l’intero campo.

Conclusioni. La promessa è reale e merita ricerca rigorosa; ma la credibilità del campo dipende dalla capacità di risolvere il problema del cieco, di separare il farmaco dalla psicoterapia e dall’attesa, e di resistere alla spinta commerciale e ideologica. Non è una panacea: è un’ipotesi seria, ancora da dimostrare.

Parole chiave: psichedelici, psilocibina, MDMA, ketamina, esketamina, depressione resistente, PTSD, cecità funzionale, medicina basata sulle prove.

Abstract

Background. After half a century of prohibition, psychedelics have returned to the centre of psychiatric research as candidate treatments for depression, post-traumatic stress disorder and addictions. Enthusiasm, however, has often outrun the evidence.

Objectives. To examine critically the state of the evidence on psychedelic and related compounds in psychiatry, distinguishing the genuine clinical signal from the methodological and regulatory weaknesses that, over the past two years, have tempered expectations.

Methods. Critical survey of the international and Italian literature, anchored to verified primary sources.

Results. Psilocybin shows a promising but not decisive antidepressant signal: the most rigorous head-to-head comparison did not find it superior to escitalopram on the primary outcome. MDMA-assisted therapy for PTSD, widely expected to be approved, was rejected by the FDA in 2024. The only agent in this area to reach the clinic is esketamine. A methodological problem — the impossibility of true blinding — runs through and weakens the whole field.

Conclusions. The promise is real and deserves rigorous research; but the field’s credibility depends on solving the blinding problem, on disentangling drug from psychotherapy and expectancy, and on resisting commercial and ideological pressure. It is not a panacea: it is a serious hypothesis, still to be proven.

Keywords: psychedelics, psilocybin, MDMA, ketamine, esketamine, treatment-resistant depression, PTSD, functional unblinding, evidence-based medicine.

1. Introduzione: il ritorno, e la resa dei conti

Negli anni Cinquanta e Sessanta l’LSD e la psilocibina furono oggetto di oltre mille pubblicazioni scientifiche, con applicazioni sperimentali nella depressione, nell’alcolismo, nell’angoscia dei malati terminali. La «guerra alla droga» chiuse bruscamente quella stagione: nel 1970 gli psichedelici furono classificati negli Stati Uniti come sostanze di Tabella I, prive di uso medico riconosciuto e ad alto potenziale d’abuso, e la ricerca clinica si spense per una generazione. Poi, a partire dai primi anni Duemila, è tornata — con quello che Michael Pollan (2018) ha efficacemente descritto come il ritorno della psichedelia in camice bianco.

La narrazione dominante di questo «rinascimento» è stata trionfale: molecole capaci di guarire in una sola seduta ciò che gli antidepressivi non toccano in anni, la coscienza riaperta, la psichiatria rifondata. Questa rassegna prende le mosse da una convinzione diversa e, si spera, più utile: che la storia degli ultimi due anni sia stata soprattutto una resa dei conti. Nel 2024 la Food and Drug Administration statunitense ha respinto la terapia con MDMA per il disturbo post-traumatico, data quasi per approvata; il più rigoroso confronto tra psilocibina e un antidepressivo tradizionale non ha mostrato, sull’esito primario, la superiorità attesa; e un problema metodologico di fondo — l’impossibilità di condurre studi davvero in cieco — ha continuato a insidiare ogni risultato. L’obiettivo, qui, è tenere insieme due verità che il clamore tende a separare: il segnale clinico è reale e va preso sul serio; ma la distanza fra la promessa e la prova resta ampia, e negli ultimi due anni si è semmai allargata.

2. Il problema che tiene insieme tutto: il cieco impossibile

Conviene partire dal punto che, più di ogni altro, condiziona la lettura di tutte le evidenze che seguono, perché è il tallone d’Achille dell’intero campo. La medicina basata sulle prove poggia sullo studio randomizzato in doppio cieco: né il paziente né lo sperimentatore devono sapere chi ha ricevuto il farmaco e chi il placebo. Con una sostanza che altera radicalmente la percezione, la coscienza e l’emotività per diverse ore, questo requisito è di fatto irrealizzabile: quasi tutti i partecipanti capiscono immediatamente in quale gruppo si trovano. È la cosiddetta cecità funzionale (functional unblinding).

La conseguenza è pesante. Se il paziente sa di aver ricevuto una sostanza attesa come miracolosa — e magari l’ha scelta, e ne condivide l’entusiasmo —, l’aspettativa stessa può produrre buona parte del miglioramento, gonfiando la stima dell’effetto specifico del farmaco (Muthukumaraswamy, Forsyth & Lumley, 2021). Non è un cavillo statistico: è la ragione per cui molti risultati spettacolari vanno letti con cautela, e per cui i confronti più severi tendono a ridimensionarli. Chi discute di psichedelici in psichiatria senza tenere presente questo problema legge i dati con una lente deformata.

3. Psilocibina e depressione: il segnale e i suoi limiti

La psilocibina, agonista dei recettori serotoninergici 5-HT2A, è il composto su cui si concentrano le maggiori attese. Gli studi seminali del 2016, condotti su pazienti oncologici con ansia e depressione legate alla malattia, mostrarono riduzioni ampie e durature dei sintomi dopo una singola somministrazione in setting controllato (Griffiths et al., 2016; Ross et al., 2016). Un successivo studio randomizzato ne documentò l’efficacia nella depressione maggiore (Davis et al., 2021). Su questa base si è costruita l’immagine della psilocibina come antidepressivo di nuova generazione.

Due studi più recenti impongono però una lettura più sobria. Il confronto più rigoroso mai condotto — psilocibina contro escitalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, in doppio cieco — non ha mostrato, sull’esito primario (la variazione del punteggio depressivo a sei settimane), alcuna differenza statisticamente significativa fra i due trattamenti; diversi esiti secondari tendevano a favorire la psilocibina, ma non erano corretti per confronti multipli e non consentono conclusioni ferme (Carhart-Harris et al., 2021). È un dato che la vulgata omette e che va invece messo in primo piano. Il più ampio studio randomizzato sulla psilocibina, dal canto suo, ha mostrato che una singola dose da 25 mg riduceva i sintomi della depressione resistente più di una dose minima di controllo; ma era finanziato e disegnato dall’azienda che sviluppa il composto, confrontava dosi diverse dello stesso farmaco anziché un vero placebo, e i suoi effetti a lungo termine restano incerti (Goodwin et al., 2022). Il segnale, insomma, esiste; ma non è stato ancora confermato dal tipo di prova che la psichiatria richiede ai propri farmaci.

4. MDMA e disturbo post-traumatico: anatomia di un rifiuto

La MDMA agisce da entactogeno: facilita l’elaborazione emotiva, riduce la paura e l’evitamento, e per questo era stata proposta non come farmaco a sé ma come catalizzatore di una psicoterapia strutturata per il disturbo post-traumatico. Uno studio di fase III ne aveva riportato risultati notevoli, con quote di remissione superiori a quelle delle psicoterapie convenzionali (Mitchell et al., 2021). Sull’onda di questi dati, molti davano l’approvazione regolatoria per acquisita, e con essa la prima terapia nuova per il PTSD da oltre vent’anni.

Non è andata così, ed è la vicenda più istruttiva del quinquennio. Il 4 giugno 2024 il comitato consultivo della FDA ha votato a larga maggioranza che le prove di efficacia erano insufficienti e che i benefici non superavano i rischi. Il 9 agosto 2024 la FDA ha formalmente respinto la domanda, chiedendo all’azienda un ulteriore studio di fase III. Le ragioni sono esattamente quelle di cui si è detto e di più: la cecità funzionale e il conseguente bias di aspettativa, aggravati dal fatto che molti partecipanti avevano già usato MDMA; rischi cardiovascolari e potenziale d’abuso poco caratterizzati; e, elemento gravissimo, accuse di condotta sessuale scorretta da parte di terapeuti in uno degli studi. All’indomani della decisione, una rivista scientifica ha ritrattato tre articoli che riportavano dati di quel programma. Era la prima volta che la FDA valutava uno psichedelico di Tabella I per uso medico, e il messaggio è stato netto: l’entusiasmo, e persino la pressione politica di veterani e legislatori, non sostituiscono la prova (Roseman, 2025).

5. Ketamina ed esketamina: l’eccezione che è arrivata in clinica

A fronte di psichedelici classici ancora confinati alla ricerca, un composto affine è già in corsia, ed è istruttivo capire perché. La ketamina, antagonista dei recettori NMDA del glutammato e anestetico dissociativo di vecchia data, produce un effetto antidepressivo rapido — entro poche ore — in pazienti con depressione resistente: lo dimostrò uno studio ormai capostipite, finanziato dagli istituti nazionali di salute mentale statunitensi, con un effetto di dimensioni molto ampie a ventiquattr’ore (Zarate et al., 2006). Da qui è derivata, nel 2019, l’approvazione da parte della FDA dell’esketamina intranasale (Spravato) per la depressione resistente: l’unico farmaco di quest’intera area a essere entrato nella pratica clinica ordinaria.

Vale la pena notare due cose. La prima è che la ketamina non è un psichedelico classico: non agisce sui recettori serotoninergici e la sua stessa collocazione entro la «psichedelia» è discussa. La seconda è che l’esperienza clinica reale ne ha ridimensionato l’aura: uno studio multicentrico italiano su ampia casistica — lo studio REAL-ESK — ha confermato l’efficacia e la ragionevole sicurezza dell’esketamina nella pratica corrente, ma anche la necessità di selezione dei pazienti, monitoraggio e gestione degli effetti dissociativi (Martinotti et al., 2022). La ketamina insegna, per contrasto, che cosa serve perché un composto di quest’area superi la soglia: anni di replicazione, un meccanismo caratterizzato e un percorso regolatorio ordinario, non l’eccezionalismo.

6. Neurobiologia e modelli esplicativi

Sul piano dei meccanismi, gli psichedelici classici agiscono da agonisti dei recettori 5-HT2A corticali, alterando la percezione, l’elaborazione delle emozioni e del sé (Nichols, 2016; Vollenweider & Kometer, 2010). L’ipotesi neurofunzionale più discussa è quella del modello REBUS (Relaxed Beliefs Under Psychedelics) proposto da Carhart-Harris e Friston (2019): riducendo temporaneamente l’attività del Default Mode Network — la rete associata al sé narrativo e al rimuginio — e allentando la rigidità delle credenze radicate, gli psichedelici renderebbero il cervello più plastico e aperto alla ristrutturazione di schemi disfunzionali.

È un modello elegante e clinicamente suggestivo, ma va maneggiato con la stessa prudenza applicata ai dati clinici. Descrivere un correlato neurale di uno stato mentale non equivale a dimostrare un effetto terapeutico, e il rischio di un riduzionismo neurochimico — spiegare la guarigione con un’immagine di risonanza — è concreto. Il meccanismo rende plausibile l’efficacia; non la sostituisce.

7. Rischi, esperienza soggettiva e la questione culturale

L’immagine della sostanza innocua perché «naturale» o «spirituale» è fuorviante. Gli psichedelici possono scatenare reazioni acute avverse — le cosiddette esperienze difficili — e, in soggetti vulnerabili, slatentizzare quadri psicotici: una revisione italiana recente ha opportunamente descritto il rapporto fra psichedelici e schizofrenia come «un’arma a doppio taglio» (Sapienza et al., 2025). Esiste inoltre un disturbo persistente della percezione post-allucinogena (HPPD), studiato in ambito italiano nella più ampia cornice delle nuove sostanze psicoattive (Orsolini et al., 2017). E c’è il problema etico, reso drammaticamente concreto dal caso della MDMA: il paziente sotto l’effetto della sostanza è in uno stato di estrema vulnerabilità e suggestionabilità, che espone a rischi di abuso e di indebita influenza da parte del terapeuta.

Sul versante opposto, la letteratura documenta che l’efficacia, dove c’è, non risiede nella sola molecola ma nell’intreccio di preparazione, contesto (il set e il setting), esperienza e integrazione successiva: la sostanza è una parte del processo, non il processo. Ciò solleva una questione dirimente, non ancora risolta: quanto dell’effetto è farmacologico e quanto psicoterapico e culturale? È la stessa domanda che il comitato della FDA ha posto sulla MDMA, ed è la ragione per cui «farmaco più psicoterapia» è un oggetto regolatorio scivoloso.

8. Regolamentazione, mercato e cornice italiana

Il quadro regolatorio è in rapido movimento e attraversato da una tensione di fondo. Da un lato la via medica, degli studi controllati e dell’eventuale approvazione come farmaci; dall’altro la via della legalizzazione selettiva per uso assistito, intrapresa da alcuni Stati americani (Oregon, Colorado), e la spinta di un mercato che ha già attratto capitali ingenti. Fra le due si apre lo spazio di una medicalizzazione commerciale che rischia di correre davanti alle prove, e contro cui la letteratura più avvertita mette in guardia (Nutt et al., 2010; Reiff et al., 2020).

In Italia il campo si presenta in modo istruttivo. Gli psichedelici classici restano confinati alla ricerca, e la comunità scientifica nazionale ha assunto una posizione lucida e non entusiastica: una recente rassegna a firma italiana ha ripercorso il caso della psilocibina proprio nei termini della tensione fra eccitazione scientifica, evidenza di efficacia e sfide del mondo reale (Scala et al., 2024). L’unico approdo clinico è, anche da noi, l’esketamina, la cui esperienza d’uso è stata documentata dal già citato studio multicentrico italiano (Martinotti et al., 2022). È l’ennesima conferma di una regola semplice: nella pratica entra ciò che ha superato la prova ordinaria, non ciò che ha suscitato l’attesa maggiore.

9. Limiti e conclusioni

Questa rassegna è una ricognizione critica selettiva, orientata da una tesi — la distanza fra promessa ed evidenza — e non pretende l’esaustività: la DMT e l’ayahuasca, il trattamento delle dipendenze, i nuovi analoghi non allucinogeni meriterebbero ciascuno una trattazione a sé. Ma la posizione che se ne ricava è netta, e conviene enunciarla senza infingimenti.

Gli psichedelici e i composti affini non sono né la panacea annunciata dagli entusiasti né la truffa denunciata dagli scettici più corrivi. Sono un’ipotesi terapeutica seria, con un segnale clinico reale soprattutto nella depressione e nel disturbo post-traumatico, e con l’unico approdo clinico consolidato nell’esketamina. Ma sono anche un campo in cui l’entusiasmo ha corso davanti alle prove, fino a inciampare: il no della FDA alla MDMA e il pareggio della psilocibina con un comune antidepressivo, nel 2024 e nel 2021, sono i due promemoria che nessuna rassegna onesta può aggirare. La credibilità del campo si giocherà su tre fronti: risolvere, o almeno misurare, il problema del cieco e dell’aspettativa; separare con onestà il contributo del farmaco da quello della psicoterapia e della cultura; e resistere alla doppia pressione, commerciale e ideologica, che vorrebbe la conclusione già scritta. Fino ad allora, la parola giusta non è rivoluzione, ma prudenza — la stessa che si deve a ogni promessa che chiede di essere creduta prima di essere dimostrata.

Bibliografia

Carhart-Harris, R. L., & Friston, K. J. (2019). REBUS and the anarchic brain: Toward a unified model of the brain action of psychedelics. Pharmacological Reviews, 71(3), 316–344.

Carhart-Harris, R., Giribaldi, B., Watts, R., Baker-Jones, M., Murphy-Beiner, A., Murphy, R., Martell, J., Blemings, A., Erritzoe, D., & Nutt, D. J. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384(15), 1402–1411. DOI: 10.1056/NEJMoa2032994

Davis, A. K., Barrett, F. S., May, D. G., Cosimano, M. P., Sepeda, N. D., Johnson, M. W., Finan, P. H., & Griffiths, R. R. (2021). Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(5), 481–489.

Gasser, P., Holstein, D., Michel, Y., Doblin, R., Yazar-Klosinski, B., Passie, T., & Brenneisen, R. (2014). Safety and efficacy of lysergic acid diethylamide-assisted psychotherapy for anxiety associated with life-threatening diseases. The Journal of Nervous and Mental Disease, 202(7), 513–520.

Goodwin, G. M., Aaronson, S. T., Alvarez, O., Arden, P. C., Baker, A., Bennett, J. C., … Malievskaia, E. (2022). Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. New England Journal of Medicine, 387(18), 1637–1648. DOI: 10.1056/NEJMoa2206443

Griffiths, R. R., Johnson, M. W., Carducci, M. A., Umbricht, A., Richards, W. A., Richards, B. D., Cosimano, M. P., & Klinedinst, M. A. (2016). Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: A randomized double-blind trial. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1181–1197.

Grinspoon, L., & Bakalar, J. B. (1979). Psychedelic drugs reconsidered. Basic Books.

Martinotti, G., Vita, A., Fagiolini, A., Maina, G., Bertolino, A., Dell’Osso, B., … REAL-ESK Study Group. (2022). Real-world experience of esketamine use to manage treatment-resistant depression: A multicentric study on safety and effectiveness (REAL-ESK study). Journal of Affective Disorders, 319, 646–654. DOI: 10.1016/j.jad.2022.09.043

Mitchell, J. M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A., Harrison, C., Kleiman, S., Parker-Guilbert, K., … Doblin, R. (2021). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature Medicine, 27, 1025–1033.

Muthukumaraswamy, S. D., Forsyth, A., & Lumley, T. (2021). Blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials. Expert Review of Clinical Pharmacology, 14(9), 1133–1152.

Nichols, D. E. (2016). Psychedelics. Pharmacological Reviews, 68(2), 264–355.

Nutt, D. J., King, L. A., & Phillips, L. D. (2010). Drug harms in the UK: A multicriteria decision analysis. The Lancet, 376(9752), 1558–1565.

Orsolini, L., Papanti, G. D., De Berardis, D., Guirguis, A., Corkery, J. M., & Schifano, F. (2017). The “Endless Trip” among the NPS users: Psychopathology and psychopharmacology in the hallucinogen-persisting perception disorder. A systematic review. Frontiers in Psychiatry, 8, 240. DOI: 10.3389/fpsyt.2017.00240

Pollan, M. (2018). How to change your mind: What the new science of psychedelics teaches us about consciousness, dying, addiction, depression, and transcendence. Penguin Press.

Reiff, C. M., Richman, E. E., Nemeroff, C. B., Carpenter, L. L., Widge, A. S., Rodriguez, C. I., … McDonald, W. M. (2020). Psychedelics and psychedelic-assisted psychotherapy. American Journal of Psychiatry, 177(5), 391–410.

Roseman, L. (2025). A reflection on paradigmatic tensions within the FDA advisory committee for MDMA-assisted therapy. Journal of Psychopharmacology, 39(4), 313–315. DOI: 10.1177/02698811241309611

Ross, S., Bossis, A., Guss, J., Agin-Liebes, G., Malone, T., Cohen, B., … Schmidt, B. L. (2016). Rapid and sustained symptom reduction following psilocybin treatment for anxiety and depression in patients with life-threatening cancer: A randomized controlled trial. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1165–1180.

Sapienza, J., Martini, F., Comai, S., Cavallaro, R., Spangaro, M., De Gregorio, D., … (2025). Psychedelics and schizophrenia: A double-edged sword. Molecular Psychiatry. [Volume/pagine/DOI da completare]

Scala, M., Fabbri, C., Fusar-Poli, P., Di Lorenzo, G., Ferrara, M., Amerio, A., … (2024). The revival of psilocybin between scientific excitement, evidence of efficacy, and real-world challenges. CNS Spectrums. [Volume/pagine/DOI da completare]

U.S. Food and Drug Administration. (2024). Complete Response Letter, NDA 215455 (midomafetamine capsules for PTSD). 9 agosto 2024.

Vollenweider, F. X., & Kometer, M. (2010). The neurobiology of psychedelic drugs: Implications for the treatment of mood disorders. Nature Reviews Neuroscience, 11(9), 642–651.

Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., Charney, D. S., & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry, 63(8), 856–864. DOI: 10.1001/archpsyc.63.8.856

ARTICOLI CORRELATI

La transe metropolitana

IL CONVEGNO DI SAN DIEGO SULLA PSICOTERAPIA ASSISTITA DA PSICHEDELICI (marzo 2022)

Psychedelic Science Conference 2023 – lo stato dell’arte sulle terapie psichedeliche