D. L'alterato meccanismo di fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana pre-sinaptica , di cui ha parlato nel suo intervento, potrebbe essere alla base di quelle forme di epilessia che oggi consideriamo "criptogenetiche"?
R. La scoperta del ruolo delle vescicole sinaptiche nell'epilettogenesi è un fatto nuovo molto promettente, che è iniziato con lo studio in cavie dei meccanismi di esocitosi. In pochi casi infatti alterazioni del meccanismo di esocitosi sono risultate epilettogenetiche. Nel caso della Sinapsina I la mutazione è stata identificata in una famiglia con epilessia ed è legata al cromosoma X. E' la prima mutazione di una proteina delle vescicole sinaptiche associata ad epilessia nell'uomo. Una seconda evidenza è legata al Konckout con mutazione del gene della SV2. In questo caso gli animali sono fortemente epilettici. Non è stata ancora identificata un'associazione con geni alla base di epilessie criptogenetiche nell'uomo, ma l'SV2 è stata identificata come bersaglio di un farmaco antiepilettico già utilizzato quale il Levitiracetam. L'insieme di questi fattori fa pensare che effettivamente alcune proteine delle vescicole sinaptiche siano dei candidati nelle patogenesi dell'epilessia.
D. Perché queste proteine SV2 e Sinapsina che sono presenti sia nelle vescicole sinaptiche eccitatorie che in quelle inibitorie sono legate ad una forma epilettica che normalmente si asscocia ad una ipofunzione dei neuroni gabaergici?
R. Sta emergendo che queste proteine sono presenti in tutte le sinapsi, perché costituenti intrinseche dell'apparato di rilascio dei neurotrasmettitori. Tuttavia esistono differenze fenotipiche tra neuroni inibitori e neuroni eccitatori, quindi alcune proteine possono non essere in un sottotipo di neuroni e altri neuroni possono usare meccanismi in cui queste proteine non giocano un ruolo fondamentale. I neuroni inibitori hanno una frequenza di scarica basale molto elevata. E' pertanto importante per questi neuroni avere un ottimo sistema di rifornimento di vescicole sinaptiche. Quindi può essere che la mutazione di una proteina che è assente sia in una terminazione eccitatoria che inibitoria trovi un peso molto maggiore in questa seconda e quindi risulti uno sbilanciamento tra eccitazione e inibizione che porti poi alla ipereccitabilità tipica della genesi epilettica.
D. Questa mattina si è parlato di epilessia farmaco-resistente; alla luce dell'esistenza di meccanismi di epilettogenesi che non dipendono esclusivamente dai canali ionici, dobbiamo pensare che anche la ricerca debba orientarsi verso l'individuazione di farmaci che inibiscono tali meccanismi?
R. Credo che le cose vadano di pari passo con l'identificazione di altri candidati alla genesi epilettica. Il fatto che il levitiracetam è attivo dove altri farmaci antiepilettcici hanno fallito può essere dovuto al fatto che quelle forme criptogenetiche erano in realtà dovute ad anomalie di proteine che sono il bersaglio di questi farmaci. Al momento il campo è in espansione e penso debba orientarsi verso questa direzione.