D. Professore, nella sua relazione su un nuovo farmaco per il trattamento dell’epilessia ha posto l’attenzione sulle difficoltà che si incontrano spesso nell’applicare i risultati dei trials clinici randomizzati alla pratica clinica, in particolare in ambito epilettologico. Quali sono a suo parere le ragioni principali di tali difficoltà?

R. Il nostro problema principale è questo: al momento in cui il farmaco esce in commercio si ha solamente un’idea ancora abbastanza imprecisa, non perfettamente definita di quello che può essere il suo ruolo nella terapia antiepilettica. Nei trials randomizzati in doppio cieco le popolazioni incluse sono certo di pazienti farmaco-resistenti (per valutare l’efficacia superiore rispetto al placebo), però sono spesso popolazioni non ben definite in termini di caratteristiche elettrocliniche. Teniamo presente infatti che in epilettologia è fondamentale identificare la sindrome di cui soffre un paziente per poter poi applicare delle cure più mirate, possibilmente eziologiche. E’ chiaro che per i nuovi farmaci questa identificazione potrà avvenire in gran parte solo in seguito all’immissione in commercio: nella pratica clinica si scoprirà quali sono le situazioni in cui il nuovo farmaco può funzionare meglio e spesso anche quale è il suo reale profilo di tollerabilità. La tollerabilità è in effetti sempre "sfavorita" per un nuovo farmaco, perché nel corso degli studi controllati viene utilizzata una dose prefissata, rigida.

Spesso dunque la possibilità di capire realmente il profilo del farmaco è legata a studi in aperto, comunque poco controllati, che tuttavia spesso sono oggetto di critiche.

In sintesi, quando un farmaco esce in commercio ancora non abbiamo esattamente il "polso" sulla situazione. Questa è una critica comune nei confronti dei trials clinici randomizzati, e sappiamo che c’è molto da lavorare dopo che un farmaco viene immesso in commercio.

D. Ci sono state esperienze in passato in cui i risultati dei trails clinici si sono rivelati in contrapposizione con i risultati derivati dalla pratica clinica?

R. Si, per esempio per quanto riguarda il topiramato, è uscito dai trials con indicazioni di dosi molto alte, poi in realtà si è attestato nella pratica clinica a dosi tre volte minori. Inoltre alcune indicazioni non erano emerse. Altro esempio la lamotrigina, che è uscita con indicazioni per tutte le epilessie, in seguito si è osservato che ad esempio peggiora l’epilessia mioclonica severa.

D. E quali le nuove prospettive terapeutiche?

R. Le nuove prospettive penso possano venire in parte dagli studi di farmacogenomica, in particolare quelli volti ad individuare quale può essere l’origine della farmacoresistenza. Pensiamo allo studio dei polimorfismi dei geni associati alla Multiple Drug Resistance: i risultati potrebbero indirizzare la ricerca verso farmaci con nuovi meccanismi d’azione.

Altra prospettiva è legata a nuove modalità somministrazione, ad esempio mediante vettori che consentono il rilascio del farmaco all’interno o vicino alla zona epilettogena.

D. Abbiamo avuto modo nelle sessioni di questi giorni di evidenziare lo stretto rapporto di influenza reciproca fra epilessia e sonno. Potrebbero in qualche modo i disturbi del sonno, come si sta delineando per alcune patologie neurodegenerative, essere una sorta di "segno premonitore", o un fattore di rischio anche nei confronti dell’epilessia?

R. Direi di no. Il ritmo sonno-veglia influenza le crisi, ci sono crisi che intervengono in certi momenti della giornata o al risveglio, oppure durante il sonno. D’altra parte il sonno può essere modificato a sua volta dalle crisi. Ma non vi è ad oggi la possibilità di identificare, a mio avviso, dei "markers ipnologici" che ci suggeriscano diagnosi o previsione di malattia.

(a cura di M. Ossola)