SESSIONE PLENARIA 

Do antipsychotic medications have neurocognitive effects beyond practice in patients with Schizophrenia and first episode psychosis? Answers from CATIE and other recent studies - R.S. Keefe
L' obbiettivo del relatore è di sottolineare l' importanza dei deficit cognitivi nella schizofrenia e l' effetto degli antipsicotici. Sono sette i domini cognitivi compromessi nella schizofrenia: attenzione, vigilanza, memoria, ragionamento, risoluzione dei problemi, velocità di elaborazione, cognitività. La conseguenza di ciò è che la maggior parte dei pazienti schizofrenici non riesce a condurre una vita "normale". Questo pone il deficit cognitivo al centro della patologia schizofrenica; il relatore quindi sostiene che nel DSM-V e ICD-11 dovrà essere inserito come uno dei criteri della diagnosi di schizofrenia, mentre nel DSM-IV vi sono solo dei riferimenti al deficit cognitivo. Se ciò avvenisse, il medico valuterebbe con maggiore attenzione il deficit cognitivo, aumenterebbero gli studi farmacologici e l' FDA ha affermato che saranno approvati più facilmente nuovi farmaci.
A questo punto il relatore espone diversi studi clinici, in cui si dimostra il contrario di ciò che si pensava nel 2001, cioè che gli antipsicotici atipici avessero effetto sui sintomi cognitivi, forse anche perché gli studi non erano randomizzati o i tipici erano usati a dosi talmente elevate che togliendoli sarebbero diminuiti gli effetti anticolinergici indipendentemente al farmaco atipico sostituente.
Uno studio sponsorizzato dalla Lilly su circa 400 pazienti in cui sono stati messi a confronto Aloperidolo/ Olanzapina/Risperidone ha dimostrato che il miglioramento della cognitività è minimo o nullo e soprattutto senza alcuna differenza tra i tre farmaci.
Ma gli effetti farmacologici sui deficit cognitivi sono stati studiati attentamente col CATIE: lo studio comprendeva molti pazienti cronici assegnati casualmente a terapia con Olanzapina/Quetiapina/Risperidone/Ziprasidone/Perfenazina e potevano passare da un farmaco ad un altro nel caso il medico ritenesse inefficace il primo. I pazienti sono stati valutati al basale e a 2 mesi: si è osservato un miglioramento della cognitività con tutti i farmaci ( deviazione standard=0,2 ) senza differenze. Si è allora pensato che i diversi farmaci agissero su punti cognitivi diversi, ma anche questo è risultato falso. Invece il dato più curioso è stato che la Perfenazina abbia portato a miglioramenti cognitivi maggiori rispetto a Risperidone ed Olanzapina. Inoltre i pazienti che hanno utilizzato anticolinergici, hanno avuto un peggioramento: dimostra che tali farmaci hanno effetto negativo sulla cognitività.
Infine viene citato lo studio CAFE su pazienti in prima fase di malattia a cui sono stati somministrati Olanzapina/Quetiapina/Risperidone: anche questo ha dimostrato un miglioramento senza difformità tra gli antipsicotici usati. In conseguenza gli antipsicotici non migliorano significativamente la cognitività, per la quale sono in studio nuovi farmaci con buone prospettive.
Infine anche i trattamenti comportamentali potrebbero essere molto efficaci, e per questo sono necessari ulteriori approfondimenti.
A cura di Davide Prestia e Serena Puppo

Quali antidepressivi per quali anziani?
Il prof. C. Vampini premette alcuni dati sulla depressione nell'anziano, che risulta sottodiagnosticata e sotto trattata, è associata ad un elevato tasso di ricadute e di cronicizzazione, è una causa di disabilità e peggiora la prognosi delle malattie somatiche.
La prevalenza del disturbo aumenta significativamente passando dall'ambito comunitario alle strutture residenziali, dove raggiunge il 30-45%. Ci sono limiti diagnostici da considerare, in quanto l'approccio categoriale porta ad escludere fino a 2/3 dei pazienti con sofferenza clinicamente significativa, per cui sembra più indicato un approccio di tipo dimensionale.
Passando ai dati della letteratura, il relatore sottolinea come ci siano molti limiti metodologici, come ad es. il riferimento a popolazioni di anziani poco rispondenti alla realtà clinica. Tra gli studi più aderenti a tale realtà, fatta di pazienti con deterioramento cognitivo e comorbilità somatiche multiple, si colloca uno studio su duloxetina vs placebo, che ha rilevato, oltre ad una efficacia sui sintomi depressivi, anche un miglioramento di alcune dimensioni cognitive, dell'ansia e del dolore. I tempi di trattamento nell'anziano sono dilatati e le indicazioni sono per un trattamento di 1 anno dopo un singolo episodio, di 2-3 anni dopo il secondo e lifetime dopo un terzo.
La seconda parte della relazione si concentra sulla tollerabilità. La superiorità degli SSRI sui TCA è dato assodato, mentre, tra i nuovi farmaci SNRI, venlafaxina ha evidenziato un effetto sull'incremento della pressione arteriosa dose dipendente e un modesto incremento della frequenza cardiaca. QUest'ultimo effetto è più lieve con duloxetina, che non sembra avere effetti rilevanti sulla pressione arteriosa. Gli effetti collaterali più comuni di questo farmaco sono la xerostomia, la nausea e la diarrea, che non sembrano però tali da influenzare l'adesione al trattamento.
Tra gli effetti collaterali più rilevanti nella terapia antidepressiva in generale dell'anziano si annoverano l'iponatriemia (ad insorgenza per lo più acuta, in età avanzata e in soggetti di sesso femminile trattati con diuretici), la sindrome extrapiramidale (distonie e parkinsonismo), il sanguinamento gastrointestinale (importante l'effetto additivo con FANS e la presenza di altri fattori di rischio) e la sindrome serotoninergica.
Il relatore passa poi a descrivere alcuni aspetti legati ai pazienti anziani che più frequentemente richiedono trattamento, ma che risultano meno rappresentati nella maggior parte degli studi clinici. Si tratta dei casi di depressione minore, in cui il trattamento farmacologico non si è dimostrato superiore al placebo, come pure nei casi di pazienti molto anziani. Altro problema è la fragilità di questi pazienti in cui la tollerabilità dei farmaci è cruciale. Infine ci sono i casi di depressione psicotica, poco studiati e non sempre correttamente identificati, ma potenzialmente trattabili. La comorbilità somatica, spesso presente, si è dimostrata essere un fattore che limita la risposta al trattamento.
La resistenza alla terapia farmacologica si presenta come un problema complesso, in cui è importante correggere i fattori influenti (ipotiroidismo subclinico, abuso di alcol o benzodiazepine, deficit vitaminici) e ottimizzare il dosaggio, mentre non ci sono dati convincenti sulle strategie di augmentation o switch e l'ECT rimane un trattamento di ultima linea efficace nel 50% dei casi refrattari.
Un ultimo problema è costituito dalla depressione cosiddetta vascolare che si presenta clinicamente con rallentamento psicomotorio, apatia e marcata disabilità in pazienti con evidenza RMN di sofferenza cerebrovascolare. In conclusione, le indicazioni di scelta dei farmaci antidepressivi nell'anziano mostrano come prima scelta gli SSRI o SNRI, come seconda scelta bupropione o mirtazapina e come terza scelta notriptilina o desipramina.
(a cura di W. Natta)

DO ANTIDEPRESSANT DRUGS INDUCE MANIA?
Il Prof. A. Koukopoulos descrive le principali caratteristiche di un episodio maniacale, affermando come, in un'ultima analisi, la mania si possa definire una psicosi endogena scatenata da fattori esterni. Questi possono essere molteplici:
- Fattori stagionali: la maggior parte degli episodi maniacali avviene solitamente in primavera ed estate (quindi durante le stagioni più calde e luminose).
- Abuso di sostanze stimolanti: non si intende solo l'utilizzo di sostanze stupefacenti, ma anche il consumo eccessivo di caffeina, che viene spesso sottovalutato. Il paradosso del paziente bipolare, infatti, è la sua tendenza a cercare di procurarsi quello che alimenterà la sua patologia. Esiste perciò un circolo vizioso tra la persona eccitata e l'uso di sostanze eccitanti.
- Deprivazione di sonno: rappresenta un fattore chiave nel viraggio in senso maniacale. E' molto raro che un paziente bipolare sviluppi un episodio maniacale se dorme regolarmente 7-8 ore a notte.
- Sospensione o riduzione di terapia: non solo per quanto riguarda il litio e gli anticonvulsivanti, ma anche la terapia con neurolettici. Spesso, infatti, il paziente, come conseguenza della sospensione di una terapia sedativa, dorme meno ed è più a rischio di un viraggio maniacale, come visto precedentemente.
- Eventi emozionali e stressanti, come un aumento di richieste e prestazioni in ambito lavorativo.
Tra gli altri fattori di rischio non vanno dimenticate le terapie farmacologiche associate per altre patologie, come ad esempio quelle con cortisone e tiroxina.
Concludendo, il vero fattore endogeno che caratterizza il disturbo bipolare è l'intensa reattività dei processi neuropsichici ad eventi fisici, chimici e psichici. Come afferma anche Rutter (2005), i geni non causano direttamente una malattia, determinano solo come l'organismo risponde all'ambiente.
Il Prof. J. Angst, intervenendo sulla questione degli switch maniacali indotti da antidepressivi, sottolinea come, nonostante sia opinione diffusa che gli antidepressivi inducano un'ipomania, non vi sia allo stato attuale nessuno studio controllato (antidepressivi vs placebo) dimostrante un significativo incremento dei viraggi nei pazienti in trattamento attivo, e neppure metanalisi su questo argomento. 
Si deve aggiungere, inoltre, il fatto che lo switch dalla depressione alla mania è un fenomeno naturale, ed è difficile stabilire la natura fisiologica o iatrogena dell'evento.
Fatte queste precisazioni, si può dire che, in generale, più un farmaco è efficace nel trattamento della depressione bipolare, più rischia di indurre un viraggio in senso maniacale (ECT>triciclici>bupropione>SSRI>placebo). Per limitare questo rischio è necessario che la somministrazione dell'antidepressivo non vada protratta nel tempo, dopo la risoluzione della fase acuta, e sia associata ad uno stabilizzatore dell'umore. 
Il Prof. L. Tondo propone una tipologia del paziente a rischio di switch maniacale indotto da antidepressivi: è più spesso un paziente affetto da Disturbo Bipolare tipo I, maschio, con una storia di pregressi episodi misti ed un decorso caratterizzato dall'alternanza di depressione-mania-intervallo libero. Il temperamento di base del paziente è spesso di tipo irritabile, ciclotimico o ipertimico. Aumentano il rischio di viraggi un esordio precoce del disturbo, un decorso cronico e la tendenza all'abuso di sostanze. La vulnerabilità allo switch iatrogeno sembra associata alla presenza dell'allele che codifica per il trasportatore della serotonina "short". Le ipomanie indotte da antidepressivi tendono ad essere più lunghe e sono associate più spesso a sintomi psicotici, con decorso cronico e aumentato rischio di suicidio. I triciclici, in particolare, sembrano provocare una mania disforica e difficile da trattare (anche se i casi clinici in cui vengono somministrati questi farmaci sono spesso di per sé molto complessi).
Contrariamente a quanto si potrebbe pensare, gli I-MAO sembrano gli antidepressivi con il minor rischio di indurre switch maniacali. Gli ultimi studi, ancora in fase preliminare, tendono a porre in secondo piano il ruolo di una concomitante terapia con stabilizzatori dell'umore nella prevenzione dei viraggi maniacali.
A cura di Gabriele Giacomini

STABILITA’ DELLA RISPOSTA NOSOLOGICA IN PSICHIATRIA — EBEFRENIA

Il Prof. L. Bonuzzi, nel suo intervento, sottolinea la mutevolezza e l’eterogeneità dei significati assunti dal termine "ebefrenia" dall’Ottocento ad oggi.

Utilizzato inizialmente da Hecker per indicare un quadro clinico caratterizzato principalmente da rigidità affettiva, inadeguatezza comportamentale, stereotipie motorie, manierismi ed impulsività sessuale, il concetto di ebefrenia ha assunto progressivamente significati più ampi e sfumati, fino diventare, in Bleuler, una categoria in cui vengono sistemate le forme schizofreniche aspecifiche, che non rientrano negli altri gruppi. In realtà, molti quadri clinici descritti storicamente (da Ippocrate fino ad arrivare a Chiarugi), hanno numerose somiglianze con l’ebefrenia ottocentesca.

Il termine "ebefrenia", che tende ricorrentemente a presentarsi, con alterna fortuna, nel corso della storia della nosografia psichiatrica, propone interrogativi sul suo significato etimologico. Possono essere prese in considerazione le parole "Ebe" (termine greco, che si riferisce alla dea della pubertà) e "hebes" (parola latina che indica, invece, ciò che è ottuso e privo di acume), per arrivare all’aggettivo "ebete", che è sinonimo di impoverimento, non solo intellettivo, ma anche percettivo ed affettivo.

La storia dell’ebefrenia induce a pensare quanto i modelli antropologici influenzino significativamente la clinica, causando una diversa valutazione di sintomi oggettivamente molto simili, analogamente a quanto avviene per melodie, che, pur essendo composte dalle stesse note, non risultano mai identiche e suscitano, ogni volta, differenti emozioni.

Il Prof. C. Maggini riassume il percorso psicopatologico avvenuto dall’ Ebefrenia di Hecker fino alla Schizofrenia Disorganizzata del DSM, categoria definita alquanto semplicistica e riduttiva in confronto al significato del termine originario.

Hecker, nel 1871, utilizzò il concetto di Ebefrenia per riferirsi ad una patologia caratterizzata da comportamento puerile, fatuo, simulato, caratterizzato da esordio puberale con sintomi depressivi e successivo sviluppo di deliri scarsamente strutturati; in questo quadro clinico vi sarebbero, inoltre, agitazione psicomotoria, scarsi sintomi dispercettivi ed esito in un generale deterioramento e impoverimento cognitivo del paziente.

Kraepelin utilizzò l’Ebefrenia di Hecker come modello concettuale di demenza precoce, includendola nel gruppo delle psicosi con deterioramento (insieme a quella catatonica ed a quella paranoide). A differenza di Hecker, Kraepelin sosteneva che il paziente ebefrenico non andasse incontro ad un semplice arresto, ma ad una vera e propria regressione della struttura psichica.

Con la nosografia proposta da Bleuler, l’Ebefrenia iniziò a passare in secondo piano. Questo autore, infatti, intendeva conferire rilievo clinico alla forma "simplex", come modello per la distinzione dei sintomi principali da quelli accessori. Secondo Bleuler, infatti, il sottotipo ebefrenico andava diagnosticato solo dopo l’esclusione delle forme catatoniche e paranoidi croniche.

La parabola discendente dell’Ebefrenia proseguì con la scarsa importanza dato a questo termine da Schneider, Arieti e dagli autori nordamericani, fino alla sua scomparsa nel DSM IV, dove si utilizza il termine di Schizofrenia Disorganizzata (in cui si fa riferimento, però, solo all’inadeguatezza di comportamento e linguaggio, ed all’esclusione di forme catatoniche o con prevalenti deliri e allucinazioni).

Si può affermare, quindi, che l’Ebefrenia ha perso con Kraepelin l’identità nosologica, con Bleuler quella psicopatologica e, con il DSM-IV, anche quella di categoria diagnostica. Il termine di Schizofrenia Disorganizzata, tuttavia, sembra ancora rievocare il concetto dell’Ebefrenia, che sarà restituito alla sua ricchezza originaria quando si invertirà il continuo processo, cui stiamo tuttora assistendo, di riduzione dei fenomeni psichici al loro più piccolo comune denominatore.

Il Prof. R. Rossi pone al centro del suo intervento la figura di Bleuler e la sua capacità linguistica, degna di un grande poeta, nel creare parole innovative ed efficaci. Ancora oggi, infatti, non si può prescindere da termini come schizofrenia, autismo e spaltung (inteso come la frammentazione delle funzioni psichiche alla base dei sintomi psicotici).

Bleuler, comunque, non si è distinto solo per i meriti letterari, ma anche per le sue numerose intuizioni psicopatologiche, che si rivelano ancora oggi di significativa attualità. Egli si pose l’obiettivo di riconsiderare l’antica dicotomia kraepeliniana tra disturbi affettivi (a decorso episodico) e cognitivi (a decorso persistente), per tentare di reperire, dalla sindrome clinica, il nucleo biologico originario e poter essere, quindi, nelle condizioni di porre una diagnosi a priori anzichè a posteriori. Le conclusioni cui questo autore giunge sono tuttora principi psicopatologici indiscutibili:

• La schizofrenia è una patologia poliedrica e cangiante (non a caso, Bleuler parlava di "schizofrenie"), ma possiede un nucleo roccioso dipendente da un sistema biologico alterato, di cui i sintomi principali sono espressione.
• Da questo nucleo roccioso hanno origine quadri clinici eterogenei per caratteristiche e gravità (forme simplex, paranoidi, catatoniche ecc.).
• I sintomi del paziente schizofrenico hanno un significato simbolico ed allusivo, ma questo è secondario rispetto alla disgregazione originaria delle funzioni psichiche, che porta all’impoverimento interiore. Lo psichiatra può quindi comprendere il significato del contenuto del delirio, ma, allo stato attuale, non possiede gli strumenti per spiegare la causa di questa patologia (che in ogni caso andrebbe presupposta in un’alterazione organica).
• Lo schizofrenico non è in grado di delimitare i confini dell’Io da quelli del mondo esterno, ed è del tutto separato dalla coscienza di realtà: nasce, quindi, il concetto di autismo, che può essere ricco o povero, ma risulta sempre sterile ed indice di una frattura tra interiorità ed esteriorità.

Queste grandi intuizioni sopravvivono tuttora ad ogni tentativo di revisione e di rielaborazione, proprio perché al centro del concetto di schizofrenia vi è, in modo indissolubile, il denominatore comune autismo-spaltung.

A cura di Gabriele Giacomini