Seconda giornata - Domenica 15 ottobre

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26 novembre, 2012 - 13:49

Tavola Rotonda FIAN . Federazione italiana associazioni neurologiche.

La Tavola rotonda si è aperta con il discorso del suo Presidente Osler che ha definito la stessa riunione come un evento qualificante per i neurologi per dare un senso al loro lavoro. Lo scopo della FIAN è quello di migliorare la qualità della vita, dello sviluppo, dell'autonomia, della dignità delle persone che vivono in condizioni di disagio in quanto affette da malattie neurologiche, sensibilizzare l'opinione pubblica, gli organi legislativi ed amministrativi dello Stato, gli enti locali sulla natura e la diffusione delle malattie neurologiche così da aumentare l'impegno e l'attenzione. Le associazioni dovrebbero garantire il diritto alla salute e la ricerca scientifica, ma il tutto deve esser fatto avendo ferma l'attenzione e l'obiettivo sul paziente come Malato e non solo sulla Malattia. L'interesse del neurologo è oggi prevalentemente rivolto allo studio delle diagnosi più precoci delle malattie e troppo spesso vengono dimenticati e sottovalutati i reali bisogni dei malati.
Nella giornata di ieri, durante il saluto delle autorità il Presidente della SIN M.Manfredi aveva lanciato una provocazione: " i neurologi si sentono assediati dalle associazioni "; in realtà le associazioni ed i neurologi dovrebbero collaborare tra loro per migliorare la qualità della vita dei loro pazienti. La SIN offre appunto un'occasione di dialogo tra Neurologi ed Associazioni dei pazienti così come sottolineato dal dott. Bonito nell'intervento successivo. Egli risponde alla provocazione lanciata dal presidente della SIN affermando che il conflitto esistente tra associazioni e neurologi è il prodotto della diversità di intendere gli obiettivi del proprio lavoro, è reversibile ed offre un'occasione per cogliere e segnalare un messaggio di errore e quindi per migliorare. Il conflitto non deve esser vissuto come patologia, non è un sintomo da combattere, non è qualcosa che deve preoccupare il neurologo, ma deve essere inteso come un risorsa, un'opportunità per creare alleanze e per crescere.
Le associazioni dovrebbero indicare al medico i bisogni dei pazienti da lui a volte ignorati o più semplicemente non ben valutati, dovrebbero dialogare con il neurologo per garantire il rispetto e l'applicazione delle leggi che tutelano ed evitano le discriminazione diretta ed indiretta che il malato neurologico spesso subisce. E' quindi necessario passare dal conflitto all'alleanza e ciò può esser garantito solo se si crea dialogo tra le due parti, individuando un interesse comune e garantendo che tale interesse resti vivo. La risposta del prof. Manfredi è chiara, è giusto il dialogo, ma le associazioni non devono esagerare creando aspettative sbagliate nel malato, occorre discuter insieme tenendo anche conto di ciò che lo Stato può offrire e garantire. 
Segue un bilancio della presenza delle diverse associazioni dei pazienti sul territorio nazionale e europeo stilato dalla dott.ssa Leonardi. Le associazioni sono tante ed a volte per la stessa malattia ci sono associazioni diverse vedi l'associazione italiana ictus e quella italiana afasici. Occorre dialogo anche tra le associazioni per evitare di disperdere le risorse finanziarie offerte dallo Stato.
(a cura di M. Prontera)

Corso di aggiornamento. Prove d'efficacia etica e decisioni cliniche.

Introduce l'argomento la Professoressa Candelise ricordando come ogni giorno noi medici siamo chiamati a prendere difficili decisioni cliniche sia in campo diagnostico che terapeutico. L'obiettivo di questo corso è quello di mettere insieme le nostre difficoltà ed incertezze e comunicare fra noi per poterle affrontare in maniera razionale e concreta e provare a trovare soluzioni.
Nel primo intervento dal titolo "Quali prove d'efficacia per quali decisioni?" il Dott. Liberati (Milano) ci descrive come la medicina moderna nel rispondere alle plurime pressioni legate all'invecchiamento della popolazione, alle nuove tecnologie e all'esaurimento delle risorse debba basarsi su un principio del "tutto a tutti" ma debba in primis definire le risorse da utilizzare, poi fornire in modo esplicitamente limitato servizi di provata efficacia e farlo in modo umano e trasparente senza richiedere agli operatori imprese impossibili. La legge 229 del '99 poneva l'attenzione sul concetto di livelli essenziali uniformi di assistenza (LEA) come l'equità nell'accesso all'assistenza e la qualità delle cure risultati inefficaci. La nuova tecnologia con grandi tecnologie per l'assunzione di decisioni è l'Evidence Based Medicine (EBM) definito come uso scrupoloso esplicito e giudizioso delle migliori prove disponibili per prendere decisioni sulla cura dei singoli pazienti. Nella pratica dell'EBM è prevista l'integrazione dell'esperienza clinica del medico con le prove presenti. Dall'esigenza di rivolgersi ad intere popolazioni o a gruppi di pazienti nasce il concetto di EBHC (Evidence based health care) che si pone l'obiettivo di studiare la configurazione dei servizi. Cosa s'intende per le migliori prove disponibili? S'intende usare tutti gli studi disponibili e non l'ultimo trial reperiti in modo "sistematico", stabilendo criteri oggettivi a priori e valutare la validità degli studi e la trasferibilità dei risultati ad un dato contesto assistenziale. In questo modo si parte da studi primari e attraverso revisioni sistematiche e metanalisi si determinano documenti sintetici e linee guida. Attraverso questi sistemi si è in grado di rispondere a varie questioni quali: domande etiologiche, utilità di un test diagnostico, prognosi, efficacia di un intervento, qualità e appropriatezza di un intervento, assetti organizzativi preferibili. Naturalmente, in base al quesito posto, cambia il metodo di studio randomizzato in grado di fornirci soluzioni. L'EBM/EBHC hanno evidenziato contestualmente numerosi limiti procedurali come la presenza di studi mal disegnati, campioni troppo piccoli, end-point di discutibile rilevanza clinica e infine la sopravvalutazione dell'efficacia dei trattamenti testati.

Il secondo intervento dal titolo "Prove d'efficacia, promozione delle malattie e mercato" tenuto dal dott. Satolli (Milano) ci pone di fronte al concetto di salute come uno dei settori economici dei paesi occidentali. Come tale presenta una industria della salute con produttori di beni e servizi rappresentando la terza impresa del paese fornendo l'11% del PIL e dando lavoro a 12 milioni di persone. Come ogni impresa, tale industria per sopravvivere ha bisogno di incrementare il proprio fatturato per cui essa investe nella ricerca ma anche nella campagna di massa per promozione dei prodotti e servizi. In questo quadro la ricerca clinica ricopre un ruolo ambivalente. Da una parte, fornendo le prove di efficacia, rappresenta l'unico riferimento certo su cui fondare le scelte appropriate, individuali e di politica sanitaria. Da un'altra parte, essendo oggi per lo più finanziata direttamente dall'industria della salute, sempre più spesso la si concepisce e la si conduce come ingrediente del marketing. Le distorsioni che questa tendenza produce sono oggetto di una ormai ampia letteratura (che in questo corso è analizzata in dettaglio da Alessandro Liberati), mai cui effetti si possono riassumere in una sola espressione sintetica: perdita di rilevanza. D'altra parte gli interessi in gioco sono ingenti e crescenti. I costi della ricerca finanziata dall'industria si sono moltiplicati negli ultimi dieci anni passando da 15 a 100 miliardi di dollari; su questo totale, più del 60% degli investimenti proviene dall'industria, mentre il contributo di finanziamenti pubblici (soprattutto National Institutes of Health) è inferiore al 30% [3]. A fronte di ciò il rendimento in termini di nuovi farmaci è crollato (da 45 a 25 nuove molecole l'anno nello stesso periodo). Si comprende quindi perché tutta la filiera della ricerca clinica stia subendo una profonda ristrutturazione che mira a migliorarne l'efficienza, oggi considerata gravemente insufficiente dal punto di vista dei produttori: il costo dello sviluppo di un nuovo farmaco è stimato tra 800 milioni di dollari e 1 miliardo, mentre un giorno di ritardo sull'immissione pesa per 1,3 milioni di dollari.
Gli strumenti del processo di ottimizzazione sono quelli classici: divisione del lavoro, appalto a fornitori esterni, compressione dei tempi e del numero dei pazienti coinvolti. Nessun ingranaggio della catena (e tanto meno nessun singolo sperimentatore) dispone di solide forme di controllo sull'insieme, che resta solidamente in mano allo sponsor, anche attraverso clausole contrattuali che riservano allo stesso i nodi decisionali fondamentali, come quello di pubblicazione o di interruzione dello studio. Nel 2001 i direttori di 12 tra le più autorevoli riviste internazionali di medicina, con un editoriale a firma congiunta, hanno lanciato un appello alla responsabilità e affidabilità dei ricercatori. Poiché a distanza di 5 anni non vi è cenno a un recupero di credibilità della ricerca clinica pubblicata, gli editori raccolti nell'InternationalCommittee of Medical Journal Editors (ICMJE: tra cui New England Journal of Medicine, Journal of the American Medical Association, Lancet, Archives of Internal Medicine eccetera) stanno dando seguito a una iniziativa comune concreta: non pubblicheranno più i risultati di trial clinici che non siano stati iscritti sin dall'inizio in un registro pubblico e indipendente, come garanzia almeno contro l'occultamento di dati sgraditi agli sponsor.
Purtroppo queste pratiche sono molto diffuse: basti qui ricordare la ricostruzione del destino editoriale di 42 trial condotta da ricercatori svedesi che avevano direttamente accesso ai dati sottoposti alla autorità di regolazione sui farmaci nazionali. Dal confronto con quanto pubblicato emerge una complessa manipolazione, che comprende soppressione o duplicazione, smembramento o accorpamento dei singoli risultati, sino a produrre un quadro irriconoscibile rispetto ai dati sperimentali di partenza. Un fiume di denaro alimenta e indirizza le attività degli specialisti (raccolti in panel, gruppi, società eccetera) che a livello internazionale per malattie, sindromi, fattori di rischio e condizioni varie stabiliscono le definizioni, i criteri diagnostici, le soglie quantitative e qualitative. Un esempio di attualità in campo neurologico è la sindrome delle gambe senza riposo (RLS), la cui definizione, adottata internazionalmente nella ricerca, nella pratica e nella valutazione della frequenza del disturbo è frutto di un International Restless Legs Syndrome Study Group, strettamente collegato alla Restless Legs Sindrome Foundation che annovera come gold sponsor (più di 250,000 dollari l'anno) Boerigher Ingelheim e GlaxoSmithKline (GSK), entrambe titolari di farmaci per la sindrome. In particolare GSK sin dal 2003 ha lanciato una campagna di promozione della RLS su larga scala, in vista dell'approvazione del primo rimedio specifico avvenuta nel 2005. Le strategie per inculcare nella mente di medici e pazienti che una nuova sindrome è uno "stato di malattia a sé stante, rilevante e frequente" sono ben descritte in letteratura.
La prima mossa, a livello locale, consiste nel costituire un "advisory board", nel quale figurino anche opinion leader riconosciuti. Poi si passa a sviluppare "linee guida di buona pratica", a diffondere tra i medici una newsletter, ad avviare un programma di "sostegno per i pazienti", a promuovere associazioni di malati, sino a convincere tutti che la sindrome in questione è una"malattia seria e credibile". All'origine di tutto c'è la concettualizzazione di una condizione umana come malattia, e la sua definizione in termini che siano compatibili poi con tutte le attività necessarie per creare il mercato di uno o più blockbuster (farmaci che vendono almeno per un miliardo di dollari l'anno), a partire dalla ricerca clinica. Per alcune condizioni ciò è stato realizzato con la definizione di opportuni criteri diagnostici (come nel caso preso a esempio), in altri contesti si è provveduto all'inserimento di una nuova entità e della sua definizione in repertori come il Diagnostic and Statistic Manual (DSM) o l'International Classification of Disease. In tutti i casi è necessaria un'azione coordinata sui panel di esperti e sugli opinion leader del settore, che infatti risultano avere legami molto stretti con le industrie interessate in un'alta percentuale dei casi. Gli esempi si potrebbero moltiplicare: dalle crisi di riso e pianto incontrollati (recentemente segnalati dal New York Times come modello di sindrome tagliata su misura per una molecola in cerca di mercato, col titolo "Nasce prima il farmaco o la malattia?"), alla fatigue dei malati di cancro (per il lancio delle eritropoietine); dal mild cognitive impairment (per estendere le indicazioni degli anticolinesterasi) alla sindrome da iperattività e deficit di attenzione (per il metilfenidato e gli altri rimedi), sino alla disfunzione sessuale femminile (per il cerotto al testosterone).
Un esempio importante in cui fattori di rischio sono stati concettualizzati come malattie, e poi definiti sulla base di soglie quantitative, che vengono periodicamente rivedute al ribasso è quello degli accidenti cardiovascolari: per colesterolo, pressione arteriosa e glicemia negli ultimi venti anni sono state proposti numerosi livelli di intervento, capaci di coinvolgere di volta in volta popolazioni da trattare sempre più ampie. Poiché la funzione di rischio è in genere di tipo continuo, è sempre possibile formulare due affermazioni comunque vere: o esiste un rischio anche sotto la soglia
o anche se questo rischio è minore, riguarda un più alto numero di casi che si potrebbero prevenire.
Anche per questi processi di definizione "quantitativa" di malattie l'intervento dell'industria è stato costante e capillare, grazie a intensi legami con i panel e gli opinion leader di volta in volta incaricati dell'operazione. Una campagna per rendere consapevoli i cittadini del rischio di avere ostruzioni alle arterie del collo, e per indurli a controllarsi anche se non hanno disturbi, può essere vista come una meritevole iniziativa di prevenzione. Recentemente la Società italiana di ipertensione arteriosa (SIIA) e CittadinanzaAttiva hanno organizzato il "Life for life", campagna di sensibilizzazione contro l'ictus cerebrale. A bordo di un tir attrezzato medici specialisti percorreranno la penisola in venti tappe per sensibilizzare i cittadini ad attrezzarsi contro questa malattia. 
Per far emergere il rischio ictus e prevenirlo gli ideatori della campagna hanno pensato a una serie di indagini gratuite rivolte a soggetti asintomatici, compresa l'esecuzione dell'esame doppler carotideo. L'intera manifestazione è stata realizzata con il contributo di Merck Sharp & Dohme Italia. In realtà è dubbio che cercare le ostruzioni alle carotidi, per esempio con l'ecografia, in chi non ha sintomi produca vantaggi, anzi vi è il fondato timore che possa risultare dannoso per la maggioranza di coloro che sono coinvolti. La US Preventive Services Task Force sta aggiornando le sue raccomandazioni, che risalgono al 1996 e non sono più al passo con la letteratura più recente: è anche possibile che modifichi il suo atteggiamento da "Non vi sono prove sufficienti per esprimersi a favore o contro lo screening dei soggetti asintomatici" a una posizione più interventista. Resta il fatto che, al di là degli effetti positivi o negativi che una campagna del genere può produrre sulla salute dei destinatari (nel caso specifico, come si è detto, ancora dubbi e oggetto di ricerche), mettere l'accento su una determinata malattia innesca una cascata di consumi sanitari: visite, test di laboratorio, ecografie, farmaci, interventi, riabilitazione, altre terapie mediche o chirurgiche per le complicazioni, uso di presidi e di materiale a perdere eccetera. In altre parole la sensibilizzazione del pubblico su un problema sanitario può essere vista anche come un potente strumento di marketing per tutti coloro che producono e forniscono beni o servizi in qualsiasi modo collegati con quel settore di attività medica. Questo fenomeno, che in inglese si chiama "disease mongering" (commercio di malattie), sta diventando la modalità prevalente con cui il pubblico riceve informazioni in campo medico caratterizzata da messaggi come ingigantire il problema, suscitare timori, indurre gli esami e visite ed infine banalizzare le soluzioni.

Il terzo intervento dal titolo "L'ictus: prove d'efficacia ed etica delle decisioni cliniche" tenuto dal dott. Ciccone (Milano). Le decisioni cliniche devono tener conto delle prove di efficacia, della volontà del paziente e delle risorse disponibili. La letteratura medica pone molta più enfasi sul primo aspetto rispetto agli altri, nonostante essi debbano pesare nella decisione finale in eguale misura. Anche le linee guida, spesso, trascurano le preferenze del paziente ed il problema delle risorse. La patologia e le circostanze in cui essa si verifica, e quelle in cui viene coinvolto il paziente nel processo decisionale, possono essere molto diverse ed il medico clinico deve essere preparato ad affrontarle. Di seguito verranno illustrate tre diverse situazioni che riguardano tutte un'unica patologia, l'ictus, in cui, però, la volontà del paziente e le scelte etiche devono confrontarsi con problematiche e situazioni molto diverse fra loro. Le situazioni scelte a scopo esemplificativo sono quelle della trombolisi, del ricovero in stroke unit e della terapia anticoagulante.
L'alteplase se somministrato entro 3 ore dall'esordio dei sintomi riduce in termini assoluti il rischio d'invalidità e di mortalità dell'11% (intervallo di confidenza - IC - del 95%: 5-17%) e aumenta il rischio di emorragie intracraniche sintomatiche del 7% (IC 95%: 5-9%). La terapia trombolitica è una tipica situazione in cui il tempo a disposizione per informare il paziente è davvero poco, perché si tratta di una terapia che deve essere somministrata entro 3 ore dall'esordio dei sintomi, ed il consenso informato e consapevole è davvero problematico sia perché la patologia stessa, che per definizione si verifica all'improvviso, non consente di maturare un'esperienza della malattia, sia perché l'ictus può comprometterne le capacità cognitive. Eppure, l'alteplase ha anche dei rischi e quindi il consenso informato del paziente dovrebbe essere particolarmente importante. Il gruppo di studio di bioetica della SIN ha affrontato il problema effettuando un sondaggio fra pazienti ricoverati per ictus ed i loro familiari, in diverse realtà italiane, fra il 1998 e il 2000. Tale sondaggio ha documentato che: i. l'assunto di molti studi che l'invalidità grave sia un esito equivalente al decesso è condiviso dall'81% degli intervistati; ii. dicono sì alla trombolisi con maggior probabilità i pazienti con scolarità più alta (55% istruzione primaria vs 74% laureati); la maggioranza è a favore del fatto che un conoscente si faccia interprete dei desideri del malato (84%) ma poi, di fronte alla scelta per qualcun altro anziché per sé stessi, l'incertezza aumenta (il 41% di chi deve rispondere per qualcun altro si dichiara incerto vs il 17% di coloro che devono rispondere per sé stessi, p<0,001). Basandosi anche sui risultati di questo sondaggio, il gruppo di studio ritiene che il consenso alla terapia con alteplase sia necessario tutte le volte che è possibile ottenerlo, anche se si tratta di una terapia autorizzata, e ritiene anche che il medico debba imparare a dare le informazioni in forma concisa, completa e comprensibile, ed adattarsi al livello culturale dell'interlocutore. Nel caso in cui sia impossibile ottenere il consenso dal paziente bisogna informare i familiari. Nessuna norma italiana rende valido il consenso del parente di un paziente che non è in grado di comprendere. Alcuni comitati etici, a causa di questa grave lacuna nella nostra legislazione, non autorizzano il consenso del familiare, privando, di fatto, di questa possibilità terapeutica i pazienti più gravi. Per lo stesso motivo anche la ricerca in questo campo incontra difficoltà. Il gruppo di studio ribadisce che il medico ha sempre il dovere di agire nell'interesse del paziente, anche se questi è incapace di dare il consenso, e che il coinvolgimento del familiare è importante sia perché può testimoniare le volontà e gli interessi del paziente, sia perché attesta la volontà del medico di informare e di agire nel rispetto dei principi etici fondamentali (autonomia, non maleficità, beneficità). La rinuncia al consenso, nel caso di paziente incompetente e solo, è possibile e prevista dalla legge sullo stato di necessità. In questo caso è opportuno che tutta la procedura di rinuncia al consenso sia motivata ed esplicitata nella cartella clinica. È probabile che con il tempo la riflessione sul rischio/beneficio della terapia, in una patologia così comune come l'ictus, possa diventare patrimonio comune e che un maggior numero di persone possa maturare una decisione in anticipo. Una campagna d'informazione e di sensibilizzazione sul tema rappresenterebbe un importante contributo ad affrontare il problema del consenso alla terapia trombolitica dell'ictus, e associazioni di pazienti e dei loro familiari, come ALICE, potrebbero rendersi protagoniste di questo processo. La revisione sistematica Cochrane dei trial controllati e randomizzati (RCT) ha dimostrato che il ricovero dei pazienti con ictus in reparti specificatamente organizzati per la cura di questa patologia (stroke unit), rispetto ai reparti tradizionali, riduce la mortalità e la probabilità assoluta di rimanere invalidi del 5% (IC 95%: 2-19%) e del 17% (IC 95%: 1-33%) di essere istituzionalizzati. Un recente censimento effettuato in Italia nel 2003-2004 ha documentato, tuttavia, che nel nostro paese vi sono a disposizione solo 67 stroke unit (458 letti): un numero decisamente insufficiente per i circa 200 000 ictus che si verificano ogni anno nel nostro paese, sebbene la diffusione delle stroke unit in Italia sia in crescita, e sia superiore a quella della maggior parte degli altri Paesi europei. Per quanto riguarda le stroke unit si configura, pertanto, una situazione di risorse limitate. Le risorse mediche sono, per definizione, sempre limitate, ma questo aspetto assume rilevanza etica notevole in questo caso, in cui determinate procedure mediche si dimostrano con evidenza in grado di salvare vite e/o migliorare significativamente il grado di salvaguardia del benessere del malato. La scelta dei criteri di priorità nell'accesso alle stroke unit pone un problema bioetico difficile sia a livello di politica sanitaria sia a livello di singoli operatori ospedalieri. Infatti, negli ospedali che dispongono o disporranno di tali strutture e servizi, si pone il problema della selezione dei pazienti. Ciò solleva il problema di fondo se possa esistere una compatibilità tra le restrizioni derivanti dalle decisioni di allocazione delle risorse sanitarie e gli obblighi morali degli operatori sanitari oppure se, in un contesto di razionamento sanitario, gli stessi princìpi dell'etica medica non debbano essere modificati. Tale problematica è stata dibattuta, fra l'altro, nell'ambito degli estensori delle linee guida italiane sull'ictus, in cui sono state notate due posizioni diverse. Una prima posizione consiste nel ritenere che l'accesso alle stroke unit debba attenersi ad una selezione del malato secondo il criterio della maggiore probabilità di arrecare un beneficio al malato (policy dell'effectiveness). Nell'ambito dei sostenitori di questa posizione l'idea, pur con sfumature diverse, è quella di ricoverare in stroke unit i malati di gravità media o mediograve, escludendo i pazienti molto gravi o pazienti molto lievi o con importanti comorbosità, che poco beneficerebbero dall'assistenza in un reparto dedicato. Una posizione alternativa, alla quale aderisce lo scrivente, è improntata sul principio dell'uguaglianza (in questo caso la selezione sarebbe affidata all'approccio first come, first served). Chi sostiene questa posizione ritiene, da un lato, che i criteri prognostici in fase acuta, cioè in fase di ricovero, possano essere fallaci (pazienti lievi potrebbero facilmente aggravarsi, e viceversa, pazienti in apparenza gravi potrebbero rapidamente migliorare) e dall'altro che anche i pazienti più gravi potrebbero beneficiare di un reparto ad elevata competenza sull'ictus anche nel senso di un dignitoso accompagnamento alla morte. L'efficacia della terapia anticoagulante orale (TAO) nella prevenzione del tromboembolismo è stata dimostrata in numerosi RCT. Il beneficio della TAO in termini di riduzione assoluta del rischio è più evidente negli studi di prevenzione secondaria, dove il rischio annuale di avere una recidiva di ictus è del 12% nel gruppo placebo, rispetto agli studi di prevenzione primaria dove il rischio è del 4,5%. La revisione Cochrane quantifica tale beneficio in prevenzione secondaria in una riduzione assoluta del rischio di recidiva di ictus del 14% (IC 95%: 7-20%) e di eventi embolici in genere del 12% (4-19%) a fronte di un rischio di emorragia maggiore quadruplicato ma che in termini assoluti, data la scarsa incidenza di questo evento nel gruppo placebo, è del 5% (IC 95%: 2-8%), ad un follow- up medio di 2, 3 anni. Per ottenere l'efficacia, e la sicurezza ottimale, i pazienti devono essere seguiti sia dal punto di vista clinico, sia laboratoristico, in centri specializzati. Della necessità di sottoporsi a controlli periodici, dei rischi connessi alla TAO e del rapporto rischio beneficio delle alternative terapeutiche va informato il paziente. In letteratura, a fronte di una considerevole mole di RCT sulla profilassi del cardioembolismo da FA, sono pochissimi gli studi che considerano anche il punto di vista del paziente nel processo decisionale, né tale aspetto viene considerato nella maggior parte delle linee guida. In uno studio che ha valutato la preferenza dei pazienti nei confronti della terapia con warfarin per il trattamento dell'FA ha mostrato che il 61% (IC 95%: 50-71%) di quelli informati sui rischi e sui benefici avrebbe consentito di sottoporsi a tale terapia . A fronte di un'efficacia robusta della TAO forse molti si sarebbero aspettati un consenso molto più ampio. Un altro studio, in cui gli autori hanno effettuato una revisione sistematica sull'argomento, ha mostrato un'estrema variabilità nelle preferenze individuali. La scarsità dei dati nella letteratura medicoscientifica nel considerare il punto di vista del paziente riflette probabilmente quanto accade nella realtà clinica dove non è raro che il paziente non venga informato sui benefici e sui rischi della TAO e delle terapie alternative. Ancora una volta il consenso del paziente e/o dei familiari è indispensabile, in particolare poi per una terapia a lungo termine per la quale la compliance è fondamentale, e il fatto che il farmaco sia autorizzato ed efficace non deve far ritenere che si possa utilizzarlo senza ricorrere al consenso. Dal momento che le preferenze del paziente hanno un'importanza fondamentale e irrinunciabile nel processo di decisione clinica, il riconoscimento della loro importanza dovrebbe essere incorporato nelle linee guida. Il medico clinico deve sempre prendere le sue decisioni bilanciando prove di efficacia e preferenze del paziente.
Quarto intervento dal titolo "Le demenze: prove d'efficacia ed etica delle decisioni cliniche" tenuto dal dott. Defanti (BG).
Nell'ambito delle demenze ci sono molte incertezze circa gli aspetti etici e di prove d'efficacia. Uno degli esempi è la definizione dell'MCI (minimal cognitive impairment) che attualmente viene inquadrata come una situazione intermedia tra normalità cognitiva e demenza per cui rappresenta la fase subclinica dell'Alzheimer. A questo punto si pone il problema dell'utilizzo di questa diagnosi? Una proposta americana suggerisce di comunicarla attraverso l'utilizzo di un counseling, come avviene per le diagnosi di malattie genetiche. Altro problema aperto è l'utilizzo di farmaci antidemenza e il rapporto costi/efficacia per cui mentre in un primo momento la National Institute of Clinical Excellence (NICE) dava parere favorevole in termini di efficacia ma giudizio sfavorevole in termini di costi/benefici, in seguito a pressioni e critiche da parte delle associazioni degli ammalati e agli interessi delle case farmaceutiche la stessa NICE pur non avendo tutt'ora espresso un parere finale ha espresso una valutazione positiva. Ultima attenzione viene posta nei confronti dell'alimentazione artificiale nelle fasi terminali della malattia di Alzheimer. Su questo aspetto è presenta molta confusione e incertezza in letteratura per cui alcuni studi concluderebbero che non vi sono prove d'efficacia nel prolungare la vita mentre altri dimostrerebbero il contrario. 
(a cura di S. Ottaviano e M. Sancilio )

Comunicazioni di Neuroimmunologia

La sessione di comunicazioni di Neuroimmunologia ha offerto all' uditorio un viaggio attraverso molte aree in rapidissima crescita a cavallo tra scienza di base e neurologia clinica.
Il Dott. Rinaldi (Padova) ha introdotto il concetto di cellule T regolatorie, una sottopopolazione di cellule T linfociatarie dotate ei particolari capacità di regolazione e di soppressione della risposta immunitaria. Nei pazienti affetti da Sclerosi multipla, non erano osservate differenze nella quantità totali di T reg, ma al contrario sono state individuate differenze nella capacità di queste cellule di migrare verso i siti di infiammazione o verso le stazioni linfonodali. Il differente profilo di migrazione era identificabile studiando l' espressione differenziale dei recettori per le chemokine, molecole fondamentali nel guidare i vari subset verso le loro destinazioni finali.
Il contributo del dott. Piccolo (Pavia) ha invece affrontato il versante umorale della patogenesi di una ancora poco conosciuta malattia demileinizzante, la Neuromielite ottica di Devic. Estendendo ed approfondendo le conoscenze correnti, il gruppo di Pavia ha mostrato come il 54% dei pazienti affetti da Malattia di Devic presenti anticorpi diretti verso il canale per l' acqua Acquaporina 4, mostrando la variabilita' nel fenotipo clinico e come l' anticorpo anti aqp-4 possa essere utilizzato in sede clinica per la definizione dei casi dubbi.
La discussione su autoanticorpi ed autoimmunita' e' stata portata avanti nella comunicazione del dr. Maggiore, (Trieste), che ha affrontato l' uso della tecnologia del phage display per la ricerca di nuovi autoantigeni. Consentendo di testare u numero molto grande di peptidi, la tecnica del phage-display ha permesso di ottenere un profilo di reattivita' autoimmune nel singolo paziente affetto da MS. Con questo metodo e' percio' possibile sia studiare gli autoantigeni comuni alla malattia sia determinare un profilo del singolo paziente, a cui nel futuro potrebbe corrispondere una terapia individualizzata.
La comunicazione del Dottor Bonanni (Genova) ha portato alla ribalta l' uso delle cellule staminali mesenchimali come agenti immunomodulanti. Utilizzando il modello murino dell' encefalomielite allergica sperimentale, il gruppo di Genova ha dimostrato come l' infusione di cellule mesenchimali ottenute dal midollo osseo fosse in grado di ridurre la risposta infiammatoria, la demielinizzazione, il danno assonale e la severita' clinica della encefalomielite. Tali effetti risultavano ancor piu' soprendenti quando si considerava che le cellule staminali mesenchimali potevano essere rintracciate nella milza e nelle stazioni linfonodali, ma non migravano direttamente nel sistema nervoso ne' si differenziavano in cellule neuronali. Benché le applicazioni cliniche siano ancora lontane, questo tipo di strategia viene oggi attivamente ed energicamente investigata.
La comunicazione del dr. Esposito (Napoli) ha riportato la discussione verso l' applicazione clinica delle tecniche piu' recenti di immuno-modulazione. Il dr. Esposito ha riferito a proposito di una caso di atassia cerebellare paraneoplastica non responsiva alle terapia immunomodulanti convenzionali ma che ha mostrato brillante risposta terapeutica al Rituximab, un anticorpo monoclinale diretto contro le cellule B linfocitarie ed attualmente utilizzato in onco-ematologia (allegata intervista).
Lo spettro clinico ed immunologico delle sindromi autoimmuni paraneoplastiche e' stato affrontato anche nelle comunicazioni delladr.ssa Vigliani (Torino) e del dr. Fancellu ( Milano). La prima ha riferito a proposito di una nuova scala di valutazione della severita' delle sindromi paraneoplastiche, mentre il secondo ha dimostrato con una serie di correlazioni clinico-immunologiche come lo spettro delle sindromi paraneoplastiche possa essere piu' ampio di quello che si e' creduto fino ad oggi ( ad esempio individuando l'autoanticorpo anti- amfifisina anche in un pz con carcinoma prostatico occulto ed atassia cerebellare severa).
Nel suo complesso la sessione di neuroimmunologia ha offerto il panorama di un' area delle neuroscienze in cui l' uso di avanzate tecnologie insieme all' intuito e alla curiosita' clinica sta offrendo nuove prospettive cliniche e terapeutiche.

(a cura di Francesco Roselli)

Comunicazioni orali: Malattie del Motoneurone

La sessione si è aperta con un' analisi da parte del dott. Corbo sui Centri SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica) presenti in Italia: tramite la compilazione di un questionario assegnato a 26 centri SLA è stato possibile ottenere informazioni sul "management" dei pazienti affetti da questa patologia. E' emersa la crescita significativa dei Piccoli Centri, caratterizzata nella presenza anche in essi di un "team multidisciplinare" ( neurologo, fisiatra, pneumologo, nutrizionista), che attualmente rende possibile diagnosticare la malattia nella totalità dei pazienti visitati; inoltre dallo stesso questionario emerge la consapevolezza da parte del neurologo dell'acquisizione della cultura del sostegno, importante sia per il paziente che per i suoi caregivers.
Tale figura viene anche toccata, insieme a quella del paziente, dal problema "depressione", argomento trattato nella seconda relazione dal dott. Chiò. E' stato presentato uno studio che, partendo dal fatto che il paziente affetto da SLA è una persona "positiva", in quanto indifferente nei riguardi della propria condizione, ha messo in luce che la qualità di vita di paziente e caregiver non è correlata alla disabilità del paziente stesso.
Uno studio retrospettivo presentato dal dott. Volanti, ha voluto valutare l'adattamento dei pazienti SLA alla ventiloterapia non invasiva (NIV): è emerso che l'utilizzo di tale presidio per almeno quattro ore consecutive al giorno, aumenta la sopravvivenza dei pazienti; inoltre la sopravvivenza stessa potrebbe essere influenzata dalla possibilità che hanno tali pazienti di essere seguiti periodicamente in un Centro SLA con team mutidisciplinare.
La sessione è proseguita con l'intervento della Prof.ssa I. Simone, responsabile del centro SLA del Policlinico di Bari, la quale ha illustrato lo sviluppo del "Database Elettronico Diagnostico" con la presentazione della "Cartella Clinica Informatizzata del paziente SLA", in collaborazione con il già citato " team multidisciplinare". Informazioni quali parametri demografici, fattori di rischio, familiarità, esame neurologico, esami diagnostico-strumentali, presidi terapeutici, sono raccolti in un'unica scheda elettronica. La prof.ssa considera l'esperienza di Bari importante per due motivi: in primis è suggestivo l'aver rilevato una diminuzione del "timing"che intercorre tra il porre diagnosi di malattia e la data di inizio dei sintomi; inoltre il modello di Database Elettronico Diagnostico potrebbe essere applicato ad altre patologie neurologiche rare per ottimizzare la ricerca epidemiologica, un modello predittivo e dei trias clinici.
(a cura di A. Superti)

SIMPOSIO: ICTUS ISCHEMICO ACUTO: UP- DATE SULLA TROMBOLISI INTRAVENOSA E SULLA TERAPIA DI PREVENZIONE SECONDARIA.

IL SIST-MOST risultati generali e risultati italiani a confronto (D.Toni) 
Nel settembre 2002 l'EMEA (European Medicines Evaluation Agency) ha approvato l'utilizzo dell'alteplase (rt-PA) per il trattamento dell'ictus ischemico acuto entro 3 ore dall'esordio dei sintomi. Una delle condizioni alla base di questa approvazione è stata quella per cui i dati riguardanti i pazienti trattati durante un periodo di 3 anni fossero raccolti nell'ambito di un registro europeo su web (SITS-ISTR, Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke International Stroke Register) e dunque inclusi nello studio SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis-Monitoring Study). Lo scopo di questo studio è quello di valutare la sicurezza (in termini di trasformazione emorragica sintomatica e di mortalità) e l'efficacia (in termini di indipendenza funzionale nelle attività di vita quotidiana a 3 mesi dal trattamento) della terapia trombolitica nella pratica clinica, al di fuori delle condizioni ideali di un ambito strettamente sperimentale, e di confrontare i risultati ottenuti con gli studi randomizzati controllati. 
Il protocollo di trattamento ha previsto la somministrazione ev di 0,9 mg/Kg di r-tPA con una dose massima di 90 mg (il 10% della dose in un bolo di circa 1 minuto, il resto in un'infusione continua della durata di 60 minuti). Tra i criteri di inclusione previsti sono stati posti dei limiti per l'età, a 80 anni, e per la gravità neurologica, con un punteggio massimo alla National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)?25 in assenza di un significativo miglioramento prima del trattamento e, infine, il consenso informato che riguardava però soltanto l'utilizzo dei dati demografici e clinici e le varie procedure di follow-up. Come misure indicative complessive di sicurezza (misura di esito clinico primaria) sono considerate la trasformazione emorragica sintomatica (TES) a 36 ore e la mortalità a 3 mesi. La TES è definita, secondo il protocollo, come un'emorragia all'interno dell'area infartuata, in forma di ematoma più o meno voluminoso, documentata da una TC cerebrale in termini di PH-2 (parenchymal hemorrhage-2, in caso di un ematoma che occupa più del 30% dell'area dell'infarto e con un significativo effetto occupante spazio) e di PHr-2 (remote parenchymal hemorrhage-2, che si riferisce alla presenza di raccolte di sangue localizzate lontano dall'area dell'infarto ma con un possibile significativo effetto massa) ed associata ad un peggioramento delle condizioni neurologiche del paziente, valutato quest'ultimo in base ad un aumento di almeno 4 o più punti del punteggio dell'NIHSS a 24 ore dal trattamento. Come principale misura indicativa di efficacia (misura di esito clinico secondaria) è presa in considerazione la disabilità residua, valutata attraverso la modified RankinScale (mRS), a 3 mesi dall'insorgenza dell'ictus. 
Lo studio, dunque, si propone di effettuare dal punto di vista statistico un'analisi osservazionale e descrittiva cercando di:
1) stabilire eventuali correlazioni tra TES, mortalità e disabilità con le diverse variabili di base;
2) valutare i risultati ottenuti in termini di indipendenza funzionale raggiunta dai pazienti e confrontarli con quelli attesi;
3) costruire un modello di rischio per TE e mortalità; 4) valutare l'outcome in base ai vari sottotipi patogenetici di ictus.
Infine lo studio si propone di confrontare i risultati ottenuti con quelli di una revisione sistematica di pazienti trattati entro 3 ore negli studi clinici randomizzati controllati. La partecipazione allo studio SITS-MOST era aperta soltanto ai paesi dell'Unione Europea, all'Islanda, alla Norvegia e alla Svizzera. I centri partecipanti dovevano possedere dei requisiti organizzativi particolari (meglio definiti, in Italia, nel Decreto Ministeriale di approvazione della terapia trombolitica, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale del 18 agosto 2003) ben controllati. La raccolta dei dati di sicurezza ed efficacia avviene attraverso l'utilizzo di un registro comune ed interattivo su web. I dati inseriti riguardavano: le caratteristiche di base dei pazienti, i tempi, la gravità neurologica all'ingresso, valutata tramite l'NIHSS, i risultati delle neuroimmagini prima del trattamento. Le varie visite di follow-up comprendevano una NIHSS a 2 h, 24 h e a 7 giorni o alla dimissione, neuroimmagini di controllo entro 22-36 h dal trattamento o altre aggiuntive, se ritenute necessarie, l'outcome globale a 24 h e 7 giorni o alla dimissione ed il grado di disabilità valutato tramite mRS a 3 mesi. Era necessario, inoltre, registrare qualsiasi reazione avversa al farmaco ed eventuali eventi avversi gravi.
La TES, intesa secondo la definizione del protocollo, si è verificata nell'1,54% dei casi (IC 1,21-1,96). Invece, la percentuale di TES definita secondo i criteri degli studi clinici randomizzati controllati, in termini di qualsiasi tipo di emorragia associata ad una NIH?1 entro 7 giorni, è stata del 7,3% (IC 6,6-8,1). A 3 mesi di follow-up è deceduto il 12,4% dei casi (IC 11,3-13,5) mentre il 54,4% (IC 52,8-56,0) dei pazienti è risultato indipendente nelle comuni attività di vita quotidiana (mRS 0-2). Dei 4961 pazienti arruolati complessivamente in Europa, 400 sono stati trattati in Italia, precisamente in 46 centri. Dall'analisi effettuata al 31 dicembre 2005 sui dati confermati nel registro, non si sono evinte sostanziali differenze rispetto ai pazienti europei per quel che riguarda la maggior parte delle caratteristiche di base della popolazione. 
Comparabili sono le percentuali di TES (1,55% IC 0,63-3,52) intesa secondo le definizioni del protocollo. Al follow-up a 3 mesi, i pazienti italiani tendono invece ad avere una mortalità più elevata (17,8% IC 13,7-22,6) (anche se sembra essere più elevata nei centri non esperti nel trattamento trombolitico rispetto ai centri con esperienza in tal senso) e in una minore percentuale di casi raggiungono l'indipendenza funzionale (44,7% IC 39,1-50,5). Considerando complessivamente i risultati del SITS MOST, questi sono assolutamente comparabili con quelli degli studi clinici randomizzati controllati. Lo studio SITS-MOST, per quanto riguarda l'inclusione di nuovi pazienti, è stato chiuso il 30 aprile 2006 così come stabilito dall'EMEA, in quanto dati aggiuntivi non avrebbero cambiato sostanzialmente ciò che è stato osservato fino ad ora. Il follow-up dei pazienti terminerà dunque il 31 luglio 2006. La chiusura ufficiale dello studio avverrà il 1° settembre 2006. In attesa di una risposta conclusiva dell'EMEA, anche sulla base dei risultati dello studio ECASS III (uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco sulla terapia trombolitica con rt-PAev nell'ictus ischemico acuto somministrata tra la 3° e la 4° ora e mezza dall'esordio dei sintomi), il cui svolgimento è stato posto come seconda condizione per l'approvazione definitiva della terapia trombolitica in Europa, i pazienti trattati potranno continuare ad essere inseriti nel registro SITS-ISTR.
La trombolisi dopo il SITS-MOST: (N. WAHLGREN STOCCOLMA)
IL SITS-MOST ci è servito per provare che l'rTPA fosse sicuro ed efficace quanto negli studi randomizzati e per permetterne l'utilizzo anche in nuovi centri che non avevano precedente esperienza con lo stesso farmaco. L' utilizzo del SIST-ISTR ossia di un registro internazionale di trattamento dello stroke ha lo scopo di supportare l'implementazione dell'evidenza e l' amplificazione della sicurezza e dell'efficacia del trattamento. La percentuale di stroke che può essere trattata dipende dalle disponibilità economiche di ciascuna nazione, occorre cercare di aumentare il numero dei pz trattati negli anni. Ad esempio in Svezia si è arrivati a trattare il 2.5 % degli stroke ischemici ma si vuol arrivare nel 2009 a raggiungere il 5 %. 
Prevenzione secondaria dell'ictus (Prof. G. Agnelli e L. Provinciali) 
La relazione del prof Agnelli è stat un up-date sulla terapia antiaggregante nella prevenzione secondaria dell'ictus. Sappiamo che l' Aspirina è il farmaco più studiato ed è il meno costoso. La seconda classe di farmaci è rappresentata da Clopidogrel e Ticlopidina. Lo studio Caprie valutava l' efficacia nel ridurre il rischio di stroke del Clopidrogel 75 mg vs aspirina 325 mg con un OR del 8.7%. Lo studio Match comparava clopidogrel 75 mg + placebo a clopidogrel 75 + asa 75. I risulati mostrarono mancanza di superiorità nell'associazione ed un eccesso di complicanze. Lo studio Carisma che confronta ASA + Placebo e Clopidogrel + ASA mostra risulati di difficile interpretazione con forse una lieve riduzione del rischio relativo nell'associazione. Lo studio Esprit in cui viene dimostrata qualche superiorità nell'associazione di ASA 30-325 mg con Dipiridamolo 200 mgx2/die rispetto a ASA 30-325 mg/die. Il prof Provinciali ha ricordato l'importanaza del blocco del sistema renina angiotensina aldosterone nella prevenzione secondaria dell'ictus mettendoci al corrente delle conclusioni dello studio PROFESS. Non ci sono al momento studi su quella che potremmo definire prevenzione terziaria dell'ictus ossia post recidiva in pazienti già in terapia antiaggregante.

( a cura di M. Sancilio, M.Prontera)

Gruppo di studio bioetica e cure palliative
Etica della cura delle demenza: comunicare la diagnosi

L'incontro promosso dal Gruppo di studio Bioetica e Cure Palliative ha come obiettivo la presentazione dei risultati del lavoro svolto nell'ultimo anno (Consapevolezza di malattia e Valutazione della capacità) e la presentazione del tema di approfondimento per il prossimo anno (Comunicazione della diagnosi e Counseling genetico).
Il primo intervento è quello del prof. O. Zanetti di Brescia che introduce i lavori parlando della Consapevolezza di malattia nella demenza. In una premessa di ordine teorico si esamina il concetto stesso di consapevolezza, il cui significato non è univoco, essendo legato all'ambito all'interno del quale si valuta. Si passa così dall'anosognosia di ambito più strettamente neurologico e che indica deficit prevalentemente focali, all'insight che rimanda alla psichiatria e alla psicanalisi, indicando una consapevolezza più ampia e profonda della propria salute o malattia mentale.
La consapevolezza non è considerata una funzione univoca, ma si lega a diversi aspetti della malattia, quali i deficit mnesici, la disabilità, i disturbi del comportamento o quelli dell'umore, per ciascuno dei quali può o meno essere presente. Le implicazioni di ordine clinico, etico, deontologico e medico legale connesse alla presenza di una sufficiente consapevolezza sono molteplici, basti pensare alla sofferenza del paziente, alla sua compliance, al consenso alle cure. Tutti temi che saranno approfonditi nelle relazioni successive.
La valutazione dell'insight, costituisce, quindi, un tema di particolare rilevanza e viene eseguita prevalentemente attraverso una valutazione clinica globale o con l'ausilio di questionari e/o valutazioni di performance. In questo ambito sono state studiate e validate in Italia sia la Clinical Insight Rating Scale (CIRS) che la Guidelines for the Rating of Awareness Deficits (GRAD), scale di rapida e agevole somministrazione che sono state impiegate in diversi studi clinici. I risultati ottenuti non sono, però, univoci né conclusivi. Sembra che la mancanza di consapevolezza dei deficit mnesici e delle alterazioni comportamentali siano indipendenti e che l'eziologia della demenza (vascolare o di tipo Alzheimer) non sia un fattore rilevante. A differenza di quanto si potrebbe immaginare, sembra anche che la sintomatologia depressiva non sia associata a maggiore insight, come non lo sono le tendenze suicidarie. L'assenza di insight sembra più che altro collegata all'apatia e alla sintomatologia psicotica.
Il secondo intervento è quello del prof. C. A. Defanti, che parla specificamente della Valutazione della Capacità di Agire, spostando quindi l'attenzione su problematiche di ordine etico e medico legale. Citando Wok, il relatore definisce la capacità di agire come "ciò che distingue una persona capace di prendere una decisione e la cui scelta deve essere rispettata [per quanto poco condivisibile] da una persona per la quale le decisioni devono essere prese da altri". In ambito clinico la capacità si ritiene essere conservata fino a prova contraria e le situazioni che la mettono in dubbio sono la diagnosi di malattia mentale, il rifiuto di un trattamento medico necessario, una scelta medica particolarmente complessa. Parlando della valutazione della capacità vengono evidenziati alcuni punti rilevanti.
L'incapacità è correlata ad uno stato mentale alterato, ma non si identifica con esso ed è stato dimostrato che anche una larga percentuale di pazienti schizofrenici è in grado di esprimere un valido consenso alle cure.
L'incapacità dipende dalle richieste della situazione in cui il paziente si trova.
L'incapacità va intesa anche rispetto alle conseguenze della decisione considerata.
La capacità può cambiare nel tempo e, in certi casi, anche in tempi brevissimi.
Esiste una certa correlazione tra capacità e deficit cognitivi, ma questo vale per i casi gravi di demenza, mentre per quelli moderati è molto difficile stabilire delle correlazioni. Il problema della valutazione della capacità è che non esiste un gold standard per farlo o, meglio, il gold standard è considerato il parere di un clinico esperto, ma il disaccordo tra clinici è molto frequente, anche se parzialmente limitabile con l'associazione di una valutazione tramite test.
Segue l'intervento del prof. P .Tiraboschi, sul tema "Comunicare la Diagnosi al paziente con Demenza: come si fa, come si dovrebbe". I problemi connessi con la comunicazione al paziente della diagnosi comprendono la costruzione della relazione medico-paziente, la partecipazione del paziente a sperimentazioni cliniche, la possibilità di istituzionalizzazione, la contenzione, le decisioni sul trattamento in fasi avanzate di malattia. Di fronte a temi di questa rilevanza, il relatore propone i pro e i contro alla comunicazione della diagnosi al paziente in fase precoce. Tra i contro si annoverano l'incertezza della diagnosi e della prognosi, l'assenza di trattamenti efficaci, la ridotta capacità del paziente, la possibilità che possa dimenticare l'informazione o che si possa indurre una reazione depressiva. A favore c'è la possibilità di offrire al paziente un contesto all'interno del quale inserire la propria esperienza, di consentirgli di esprimere un parere sul trattamento, di decidere su questioni economiche mentre è ancora in grado di farlo, di scegliere se partecipare o meno a sperimentazioni e di designare un familiare per prendere decisioni al proprio posto in fasi avanzate della malattia. Un aspetto di non secondaria importanza è il ruolo dei familiari, che spesso sono i primi chiedere una visita, ma anche a chiedere poi che il paziente non venga informato. I dati sul desiderio o meno dei pazienti di conoscere la diagnosi, sono molto pochi, ma indicano che una percentuale tra il 70% e il 90% desidererebbe essere informato. L'atteggiamento dei medici è peraltro, molto diverso da nazione a nazione. Uno studio condotto in parallelo tra Italia e USA, ha evidenziato che mentre il 90% dei medici americani comunicherebbe la diagnosi di demenza in fase iniziale, gli italiani che farebbero lo stesso sono il 19%. Percentuale che sale, però, al 60% se al posto del paziente ci fosse il medico. Al di là delle percentuali, sono rilevanti le ragioni delle diverse scelte. Gli americani pongono l'accento sulla salvaguardia del diritto del paziente di fare scelte per il proprio futuro, mentre gli italiani sono più preoccupati di generare sofferenza in assenza di una reale possibilità di cura.
Il relatore appoggia la scelta di una comunicazione tempestiva, nel rispetto della volontà del paziente di essere parzialmente o pienamente informato o di non esserlo. A supporto di tale posizione indica ragioni deontologiche, essendo la liceità di ogni atto medico fondata sul consenso del paziente ed essendo questo impossibile senza un'adeguata informazione. A proposito della sofferenza causata dalla comunicazione di una diagnosi infausta, sembra che non si siano rilevate significative differenze tra il distress causato dalla comunicazione rispetto a quello causato dall'incertezza e dal sospetto. Sul tema di come comunicare la diagnosi, viene citato un protocollo messo a punto in ambito oncologico e denominato SPIKES all'interno del quale acquisisce particolare rilevanza la ricerca di un contesto idoneo, un atteggiamento empatico e l'esplorazione dell'idea che il paziente ha della propria malattia.
Nel dibattito che segue l'intervento emergono posizioni diverse in merito alla comunicazione della diagnosi che sono improntate ad una certa cautela, ad esempio limitandosi a rispondere a precise risposte del paziente o dilazionando nel tempo la comunicazione della diagnosi. Emerge inoltre l'opportunità di creare equipe multidisciplinari comprendenti neurologi, psichiatri, psicologi, infermieri e tutte le figure che sono coinvolte non solo nel processo diagnostico, ma anche e soprattutto nel lungo decorso della malattia.
L'ultimo intervento è quello del prof. S. Sorbi, che affronta il tema del Counselling genetico nelle forme familiari di demenza. Questa procedura dovrebbe aiutare il paziente a fare scelte consapevoli per la propria vita, tra le quali l'esecuzione di un test genetico, che può coinvolgere anche la famiglia. Il test in sé, non è utile per le scelte mediche sul singolo paziente, non essendo possibile servirsene per valutazioni prognostiche o scelte terapeutiche, ma è utile per dare al paziente un elemento decisionale per la propria vita, non ultimo per le decisioni in merito alla procreazione. Se effettuato in un contesto adeguato, il test genetico non sembra avere impatto negativo sui pazienti e sulle loro famiglie, per quanto sia auspicabile l'intervento anche in questo ambito di una equipe multidisciplinare che comprenda anche psichiatri e psicologi, oltre al neurologo e al genetista. In questo ambito le maggiori esperienze sono quelle maturate sulla Malattia di Huntington, ma si tratta di evidenze che si ritengono estensibili a tutte le forme familiari di demenza. Un problema aperto rimane quello della diagnosi pre-impianto degli ovuli e dell'eventuale successiva selezione degli stessi.
( a cura di W. Natta)

Neuroimmunologia: il liquor cerebrospinale oggi.

La sessione di neuroimmunologia e' stata dedicata ad un argomento che è insieme alle origini della neuroimmunologia e all' avanguardia nelle applicazioni clinico-diagnostiche: lo studio del liquido cerebrospinale.
La sessione è stata aperta dal prof. Avolio (Foggia), che ha condotto l' uditorio con grande efficacia attraverso i meccanismi che rendono particolare la risposta immunitaria nel sistema nervoso: il privilegio immunitario (cioe' la limitazione intrinseca delle risposte infiammatorie del sistema nervoso centrale), la circolazione delle cellule immunitarie nel sistema nervoso (caratterizzato dall' assenza di vasi linfatici), la barriera emato-encefalica.
Il prof. Avolio ha anche tratteggiato con precisione e ricchezza di dettagli la complessita' della circolazione del liquor e ha infine definito il liquor stesso come un secondo compartimento della risposta immunitaria cerebrale, in parallelo a quello parenchimale propriamente detto. Nel fare questo il prof. Avolio ha anche offerto una eccellente sintesi dei processi immunitari ed autoimmunitari che sono stati studiati in corso di sclerosi multipla, aprendo la strada alle comunicazioni successive. 
Il prof. Avolio (che ha accettato con entusiasmo e grande cortesia una lunga intervista) ha anche sottolineato una serie di concetti di neuroimmunologia di base che stanno avendo una ricaduta clinica concreta, ad esempio le nuove terapie con antagonisti delle molecole di adesione ( natalizumab) nella terapia della sclerosi multipla.
Il dr. Franciotta (Pavia) ha affrontato i principi di diagnostica liquorale, rivedendo il ruolo dei parametrici classici (cellularita', proteinorachia, lattato) e di quelli piu' specifici delle malattie neuroimmunologiche (bande oligoclonali di IgG e di IgM). In particolare in dr. Franciotta ha sottolineato la necessita' di una standardizzazione delle metodiche e dei controlli di qualita', allo scopo di fornire risposte di laboratorio quanto piu' riproducibili e stabili.
Il dr. Ruggieri ha esposto in profondita' gli aspetti liquorali piu' legati ai fenomeni infiammatoriù,riconsiderando il ruolo della sintesi di Ig intratecale e del significato prognostico della sintesi di IgG e di IgM, alla luce dei dati piu' recenti.
Infine, il dr. Annunziata ha analizzato le nuove prospettive sull' uso dei marcatori liquorali del danno assonale e della neurodegenerazione nella sclerosi multipla. Dalla sua relazione e' emerso il possibile ruolo del livello di neurofilamento a catena leggera come indice della perdita di neuroni in corso di una malattia classicamente considerata demielinizzante.
Nel complesso, la sessione di neuroimmunologia ha mostrato come argomenti della neurologia classica quali l' esame del liquido cerebrospinale vengano continuamente rianalizzati e resi attuali dall' applicazione di nuove tecnologie ma soprattutto dal sorgere di nuove domande e dal costante impegno dei ricercatori clinici.
( a cura di Francesco Roselli) 

Associazione Malattie Cerebrovascolari
Il trattamento dell'ipertensione nelle malattie cerebrovasacolari

La sessione si apre con l'intervento dal titolo "Ruolo dell'ipertensione nei diversi sottotipi di ictus ischemico tenuto dal dott. Ricci (Perugia) che sottolinea come l'iperternsione rappresenti il maggiore fattore di rischio cerebrovascolare confermato dal fatto che la riduzione della pressione arteriosa negli ipertesi riduce del 30% l'evenienza di ictus ischemico ed in particolare la riduzione di 10mmHg della diastolica riduce di 1/3 il rischio di ictus.
Per tale motivo i farmaci antipertensivi ricoprono indiscutibile importanza nella prevenzione primaria e secondaria delle malattie cerebrovascolari. Fondamentale l'utilizzo di questi farmaci anche nella fase acuta dell'ictus pur rimanendo ancora aperte le questioni circa quando iniziare il trattamento, in quale tipo di ictus e se cambiare il farmaco in pazienti già in trattamento antipertensivo. A tal proposito lo stesso dottor Ricci propone un trial clinico multicentrico al fine di studiare l'efficacia di vari tipi di farmaci antipertensivi nei diversi sottotipi di ictus. Nella seconda parte della relazione si affronta il concetto del ruolo dell'ipertensione come fattore di rischio nei diversi sottotipi di ictus ischemico ricordando come è parere comune considerare l'ipertensione arteriosa un fattore di rischio altamente specifico del sottotipo lacunare. Esistono diversi metodi per classificare i sottotipi di ictus ischemico ed in questa occasione si fa riferimento solo a due di essi e cioè uno in base alle caratteristiche cliniche corretta eventualmente dal dato di neuroimaging e l'altro in base alla presenza di fattori di rischio nella definizione del sottotipo stesso di cui l'esempio più noto è rappresentato dalla classificazione TOAST il quale non è scevro da bias classificativi almeno per due motivi: per quanto attiene ai fattori inclusi nella definizione, è ovvio che un particolare sottogruppo, per definire il quale si utilizza anche la presenza di uno specifico fattore di rischio, lo presenterà con una maggior frequenza rispetto agli altri sottogruppi; per quanto riguarda invece fattori non inclusi nella definizione, stante il noto legame che numerosi fattori di rischio hanno tra loro, si può ugualmente determinare una distorsione di frequenza che non riflette la realtà , ma solo il modo di definire il sottotipo. Infatti se si procede ad una analisi di revisioni sistematiche si conclude che l'affermazione che l'ipertensione è un fattore di rischio specifico dell'ictus lacunare è legato ad un errore classificativi e che quindi non è possibile affermare che gli ipertesi hanno un maggior rischio di avere un infarto lacunare.
Il secondo intervento dal titolo "Il trattamento antipertensivo nell'emorragia cerebrale e subaracnoidea: dalla fase acuta alla prevenzione delle recidive" tenuto dal dottor Cerrato (Torino) ripone l'attenzione sul ruolo dell'ipertensione come fattore di rischio anche dell'ictus emorragico sia in sede tipica che atipica. L'ipertensione, a livello encefalico, provocando un danno a carico delle arterie perforanti profonde, rappresentato da formazioni microaneurismatiche e aumentando la possibilità di rottura di tali formazioni, determina un importante fattore di rischio emorragico in sede tipica. Alcune recenti evidenze hanno dimostrato che l'ipertensione di per sé è responsabile anche di emorragie cerebrali in sede atipica determinando le già note angiopatie amiloidee. Il problema attuale verte sulla gestione dell'ipertensione in fase acuta dell'ictus emorragico considerando che la pressione elevata può favorire ed incrementare il focolaio emorragico e che una riduzione poco prudente della pressione stessa potrebbe ridurre la pressione di per fusione aumentando il rischio di danno ischemico. Esistono attualmente algoritmi da utilizzare in caso di ipertensione in fase acuta di ictus emorragico che prevedono l'utilizzo di nitroprussiato di sodio se la PA sistolica >230mmHg o PA diastolica >140mmHg in 2 misurazioni a distanza di 20 minuti; impiegare labetalolo, esmololo o enalapril se PA sistolica compresa tra 180-230mmHg o diastolica 105-140mmHg in 2 misurazioni a distanza di 20 minuti; dilazionare la terapia antipertensiva se la PA sistolica < di 180mmHg e diastolica < 105mmHg. In caso invece di bassi valori pressori è utile ripristinare la volemia con soluzione isotonica e se l'ipotensione persiste considerare l'infusione di farmaci per aumentare la pressione come la dopamina e la fenilefrina.
L'ipertensione arteriosa si configura anche come fattore di rischio per l'emorragia subaracnoidea poiché accelererebbe la formazione dell'aneurisma e favorirebbe la sua rottura. Tale rischio viene meno quando l'aneurisma rotto, che ha causato il sanguinamento, viene trattato per via neurochirurgia o endovascolare. Nell'ESA le linee guida di trattamento dell'ipertensione differiscono pertanto a seconda del contesto clinico per cui in fase iniziale, prima del trattamento dell'aneurisma, l'attenzione deve essere posta al rischio di risanguinamento e la pressione arteriosa sistolica deve essere mantenuta sotto il valore di 130mmHg nei pazienti normotesi utilizzando il nitroprussiato di sodio come farmaco di prima scelta. In una seconda fase, allorché l'aneurisma sia stato trattato, il rischio maggiore è quelo del'ischemia cerebrale, conseguente a due meccanismi: il vasospasmo e la ridotta pressione di perfusione per cui il farmaco di prima scelta è rappresentato dai calcio-antagonisti come la nimodipina da somministrare per os al dosaggo di 60mg ogni 4 ore per le prime tre settimane e non endovenosa per il rischio ipotensivo.
Il terzo intervento dal titolo "Il controllo farmacologico dei valori pressori nella prevenzione e nel trattamento della malattia dei piccoli vasi" tenuto dal dott. Pantoni (Firenze) il quale, sottolineando la stretta correlazione tra ipertensione e la malattia dei piccoli vasi, suggerisce come l'utilizzo di farmaci antipertensivi interromperebbe questo legame. La malattia dei piccoli vasi cerebrali su base ipertensiva si caratterizza per una serie di lesioni patologiche dei piccoli vasi (piccole arterie intraparenchimali ed arteriole) di vario grado. Nelle fasi terminali questi vasi si presentano con una parete ispessita, depleta di cellule muscolari lisce e ialinizzata; il lume residuo è ristretto. Numerose possono essere le conseguenze fisiopatologiche di queste alterazioni strutturali. I tessuti irrorati possono andare incontro ad ischemia che può occorrere sia in forma acuta e focale, ed esitare pertanto in un infarto lacunare, oppure cronica e di minore gravità, risultando in un danno meno marcato con necrosi incompleta del tessuto e morte cellulare selettiva (infarto incompleto della sostanza grigia e rarefazione della sostanza bianca). Quest'ultimo tipo di alterazione può essere più o meno estesa territorialmente, con quadri multifocali ed altri diffusamente confluenti. Le alterazioni dei microvasi colpiti da arteriolosclerosi possono, però, essere anche alla base di altri danni cerebrali con meccanismi fisiopatologici diversi, come quelli derivanti da alterazioni della barriera emato-encefalica. Queste, a loro volta, possono causare alterazioni del parenchima encefalico per l'accumulo di liquidi nello spazio extracellulare e lo stravaso di sostanze ad azione infiammatoria e tossica sulle componenti cellulari tessutali. La prevenzione di questi danni microvascolari può risultare di rilevante impatto nella prevenzione delle conseguenze cliniche delle stesse. La malattia dei piccoli vasi cerebrali, che, dal punto di vista radiologico e patologico, è caratterizzata da infarti lacunari ed alterazioni diffuse della sostanza bianca, si associa infatti a disturbi cognitivi, motori, della marcia e del tono dell'umore, risultando essere un'importante causa di disabilità soprattutto nel paziente anziano. Poiché l'arteriolosclerosi cerebrale vede nell'ipertensione arteriosa il suo principale fattore di rischio modificabile, appare logico pensare che le numerose terapie oggi a disposizione per il controllo dei valori pressori possano avere un ruolo di grande rilievo nel prevenire i danni causati dalla microangiopatia cerebrale.
Tuttavia, i dati a questo riguardo devono essere ricavati per lo più in forma indiretta da studi che si sono occupati di terapia antipertensiva senza però un focus specifico sui danni parenchimali cerebrale da microangiopatia. Fino al 2005, non erano stati pubblicati infatti studi di prevenzione primaria o secondaria che avessero testato l'efficacia di trattamenti anti-ipertensivi, avendo come outcome l'infarto lacunare e/o le alterazioni della sostanza bianca. I grandi studi di prevenzione primaria e secondaria dell'ictus non hanno infatti mai preso in considerazione specifici sottotipi di ictus. Ancora più complessa, almeno dal punto di vista concettuale, la situazione per le alterazioni della sostanza bianca, considerato che esse non si correlano ad eventi acuti e sono valutabili in vivo solo tramite neuroimaging. Gli studi che si sono occupati di prevenzione del decadimento cognitivo mediante terapie anti-ipertensive hanno dimostrato aspetti incoraggianti ma non sono stati in grado per la natura del loro disegno di studio di dimostrare se questi effetti sono stati determinati da una riduzione dei danni correlati alla micro-angiopatia poiché il neuroimaging non è stato applicato. Dopo la proposta da parte di un gruppo collaborativo europeo dell'uso del neuroimaging come marker surrogato della malattia dei piccoli vasi cerebrali da utilizzarsi anche in trial terapeutici è del 2005 la prima pubblicazione internazionale in cui si è riportata la dimostrazione che un trattamento con farmaci anti-ipertensivi è in grado di ridurre lo sviluppo di alterazioni della sostanza bianca. Questo lavoro rappresenta una pietra miliare in questo settore ed appare foriero di ulteriori nuovi sviluppi. Nonostante questi primi incoraggianti risultati e la presenza di una forte base razionale per l'utilizzo di terapie anti-ipertensive per la prevenzione della malattia dei piccoli vasi cerebrali e delle sue conseguenze, esistono ancora numerosi punti non chiariti circa il legame fra ipertensione arteriosa, il suo controllo e il danno cerebrale. Il primo è dato dalla ricerca dei fenomeni patologici che sottendono il deterioramento cognitivo in pazienti con ipertensione. Mentre l'ipertensione è sicuramente responsabile di alterazioni dei microvasi cerebrali (arteriolosclerosi), essa è un fattore di rischio riconosciuto anche per altre patologie vascolari cardiache e per l'aterosclerosi dei vasi cerebro-afferenti che possono a loro volta indurre lesioni cerebrali responsabili di deficit cognitivi; ultimamente, studi epidemiologici hanno riportato un suo ruolo anche come fattore di rischio per la malattia di Alzheimer.
Il secondo punto attualmente oggetto di studio è quello che riguarda una migliore definizione del profilo dell'ipertensione come fattore di rischio per deficit cognitivi in termini di durata, livello di elevazione dei valori pressori e tempo intercorrente fra la rilevazione della presenza di valori pressori elevati ed insorgenza del disturbo cognitivo. Inoltre alcuni aspetti epidemiologici e strumentali sono ancora da chiarire fino in fondo quali ad esempio il rispettivo ruolo in questo ambito della pressione arteriosa sistolica e diastolica, la rilevanza dello studio della pressione deambulatoria, lo studio delle variazioni circadiane. Altri due aspetti che restano da chiarire sono l'influenza dei fattori genetici sul rapporto ipertensione-cognitività e il ruolo della terapia anti-ipertensiva come profilassi dei deficit cognitivi. Quest'ultimo aspetto assume un particolare rilievo in relazione alla possibilità di prevenire il progredire dei disturbi in soggetti che si presentano già deteriorati o con evidente micro-angiopatia. In questi pazienti, infatti, alcuni studi ipotizzano che una riduzione troppo marcata dei valori pressori possa risultare dannosa in quanto i microvasi colpiti da arteriolosclerosi perdono la loro fisiologica capacità vasodilatativa e vasocostrittiva e possono, pertanto, rendere il parenchima cerebrale più soggetto a variazioni perfusive. Infine, un aspetto da chiarire è quello che riguarda un'ipotetica superiorità in questa patologia di una specifica classe farmacologia sulle altre, tenendo anche presente che per alcuni farmaci l'effetto terapeutico potrebbe non limitarsi a quello dell'abbassamento dei valori della pressione arteriosa. 
Ultimo intervento dal titolo "Farmaci antipertensivi nella patologia ostruttiva delle carotidi e dei vasi intracranici" tenuto dal dott. Paciaroni. L'ipertensione arteriosa è il maggiore fattore di rischio per stroke e per altre patologie vascolari. Trial clinici hanno dimostrato che una riduzione anche lieve della pressione arteriosa determina la riduzione di incidenza di primo stroke. In profilassi secondaria nella pratica clinica si tende ad essere meno aggressivi rispetto alla profilassi primaria. Questo è dovuto al fatto che si può ipotizzare che un cronico abbassamento della pressione arteriosa possa determinare un aumento delle recidive attraverso la riduzione della perfusione cerebrale. In realtà, diversi studi hanno dimostrato che abbassare la pressione arteriosa riduce il rischio di stroke e altri eventi vascolari maggiori in pazienti che avevano già avuto un TIA o uno stroke. Sembrano giovare del trattamento antipertensivo anche pazienti con stenosi severe a livello delle arterie extra ed intracraniche; solo in un sottogruppo (pazienti con stenosi bilaterale della carotide interna > 70%) mantenere valori di pressione arteriosa più alti, sembra determinare un outcome migliore.

(a cura di S. Ottaviano)

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