Quarta giornata - Martedì 16 ottobre

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23 novembre, 2012 - 21:44

 

CORSO D'AGGIORANEMENTO: I PARKINSONISMI
LE TAUPATIE E LE SINUCLEINOPATIE

Il primo intervento è stato tenuto dalla Dott. Spillantini che attualmente insegna Molecular Neurology presso l'Università di Cambridge. La sua presentazione riguarda le nuove frontiere della ricerca su taupatie e sinucleinopatie, un gruppo molto eterogeneo di patologie i cui meccanismi patogenetici sono ancora in via di definizione. Le taupatie sono caratterizzate dalla deposizione intra e/o extraecellulare di filamenti neurofibrillari dovute alla deposizione di proteine insolubili. Le varie forme di taupatie sono state ricondotte ad una alterazione nella proteina tau, una proteina funzionalmente correlata con i microtubuli, che esiste in 6 isoforme diverse, tutte prodotte dallo splicing alternativo di un gene posto sul cromosoma 17. Attualmente sono state identificate 42 diverse mutazioni molte delle quali sono localizzate su sequenze esoniche o introniche responsabili di modifiche dello splicing del gene oppure mutazioni missense che determinano una riduzione della produzione della specifica isoforma tau. Alcune tra le più frequenti taupatie sono state correlate a specifiche alterazioni di tau. La struttura della proteina tau è costituita da alcune sequenze amminoacidiche ripetute (repeats) che, se modificate determinano un aumentata tendenza all'aggregazione e quindi alla deposizione intracellulare. È stato riscontrato un aumento di frequenza di taupatie associato con uno squilibrio tra la presenza di tau 4 repeats (aumentata) e di tau 3 repeats (ridotta). Questo aumento della tau 4 repeats determina una minor tendenza delle singole unità tau ad interagire tra loro e la formazione di filamenti neurofibrillari. 
Alterazioni a livello della porzione N-terminale della protina tau modificano l'interazione di questa con la dinactina, una proteina che si lega ai microtubuli e che è implicata nel flusso asso-plasmatico neuronale. Ciò determina una ridotta stabilità dei microtubuli. Associate ad alterazione del gene tau è possibile rilevare alterazioni del gene dell'alfa-sinucleina.
Questa proteina rappresenta lo 0,1% delle proteina cerebrali. Alterazioni di tale proteina sono state riscontrate in patologie quali: l'atrofia multi sistemica, la malattia di Parkinson, la demenza a corpi di Lewy e molte altre. Studi eseguiti su topi transgenici con aplotipo mutato sia per il gene tau che sinucleina hanno dimostrato un maggior accumulo di tau a livello del midollo allungato e di sinucleina a livello corticale, ancora sono in corso studi per spiegare tali patterns. Al momento si è riscontrata una correlazione tra accumuli di tau a livello cerebrale e insorgenza di demenza in pazienti affetti da Parkinson. 
PARKINSONISMI GENETICI
La Dott.ssa Valente si occupa di parkinsonismi genetici presso l'Università di Roma. Questi sono distinguibili in autosomici dominanti (AD), in cui generazioni successive risultano affette, ed autosomici recessivi (AR) in cui soggetti della stessa generazione sono affetti, spesso con genitori sani consanguinei. Il quadro è reso più complesso dalla presenza di forme AD a penetranza variabile forme AR sovrapponibili clinicamente a forme sporadiche. Le mutazioni attualmente note sono associate a circa il 30% della malattia di Parkinson (PD) ad esordio precoce e al 3% di quelle ad esordio tardivo. Inoltre è importante evidenziare come anche nelle forma di PD sporadiche la genetica abbia un ruolo importante in quanto patologia a genesi multifattoriale. 
La Dott. Valente ha trattato 5 geni causativi di parkinsonismo, due a trasmissione autosomica dominante (PARK1 / SNCA codificante per la proteina alfa-sinucleina, e PARK8 / LRRK2 codificante per la proteina LRRK2 / Dardarina) e tre con modalità di trasmissione autosomica recessiva (PARK2 / Parkin, PARK6 / PINK1 e PARK7 / DJ-1).
Il locus PARK1 / PARK4 sul cromosoma 4 si identifica con il gene SNCA, codificante per la proteina alfa-sinucleina. Pur essendo raramente mutata nei pazienti parkinsoniani, l'alfasinucleina è una proteina estremamente importante nella PD in quanto rappresenta la componente principale dei corpi di Lewy. Le mutazioni di SNCA rappresentano una causa molto rara di PD familiare. Tuttavia, recenti studi hanno dimostrato che anche la duplicazione o triplicazione del gene SNCA (in assenza di mutazioni puntiformi) possono causare PD a trasmissione dominante. 
I portatori di mutazioni nel gene alfa-sinucleina presentano un quadro clinico tendenzialmente più grave della PD classica, caratterizzato da parkinsonismo talora associato a demenza e allucinazioni visive di severità variabile. 
Gli studi autoptici hanno dimostrato atrofia della sostanza nera e numerosi corpi di Lewy positivi per alfa-sinucleina e ubiquitina all'interno dei neuroni aminergici residui, anche in regioni corticali, un quadro neuropatologico sovrapponibile con quello osservato nella demenza con corpi di Lewy. Lo studio di famiglie con duplicazione o triplicazione del gene SNCA ha dimostrato una correlazione tra numero di copie, livelli di espressione del gene e gravità del quadro clinico. I portatori di triplicazione presentano un fenotipo più grave con esordio precoce, disautonomia, deterioramento cognitivo ed evoluzione rapida della malattia. Viceversa, i portatori di duplicazione del gene presentano un fenotipo simile alla PD idiopatica.
L'identificazione di duplicazioni e triplicazione del gene SNCA come causa di MP familiare e la relazione diretta tra dose genica e gravità clinica ha dimostrato inequivocabilmente che l'aumento dei livelli della proteina alfa-sinucleina wild-type rappresenta di per sè un fattore tossico per i neuroni aminergici ed induce danno neuronale anche in assenza di mutazioni specifiche che alterino la sequenza aminoacidica della proteina. Tale scoperta ha incrementato l'interesse verso il possibile ruolo dannoso di una eccessiva espressione di alfasinucleina come fattore patogenetico anche nei pazienti con MP idiopatica. Il gene LRRK2 è stato recentemente identificato all'interno del locus PARK8 (cromosoma 12) e codifica per una proteina denominata LRRK2 o dardarina. Il gene è espresso in tutti tessuti, sebbene a bassi livelli. Nonostante questo gene sia l'ultimo identificato nella famiglia delle forme monogeniche di PD, esso riveste un'importanza fondamentale. Infatti, è stato recentemente dimostrato che una specifica mutazione di LRRK2 rappresenta in assoluto la causa nota più frequente di parkinsonismo ereditario (circa il 5-8% dei AD e 2% sporadici) La penetranza delle mutazioni di LRRK2 aumenta con l'età ma non diventa mai completa, sono cioè presenti mutazioni del gene in soggetti ottuagenari senza quadro di malattia. Il quadro clinico associato alla mutazione di LRRK2 è caratterizzato da PD senza caratteristiche atipiche, con età di esordio variabile dalla terza all'ottava decade (l'età media di esordio è attorno alla quinta-sestadecade). Le anomalie neuropatologiche sono invece notevolmentevariabili, anche in pazienti portatori della stessa mutazione e persino all'interno della stessa famiglia. Oltre al quadro più comune caratterizzato dalla tipica neuropatologia della PD con corpi di Lewy più o meno diffusi, aggregati tau a distribuzione simile alla paralisi sopranucleare progressiva. Le cause di tale variabilità neuropatologia a fronte di una stessa anomalia genetica non sono note.
Sinora sono stati identificati tre geni causativi di parkinsonismo a trasmissione AR(Parkin, PINK1 e DJ-1). Il quadro clinico delle forme recessive è solitamente caratterizzato da età di esordio giovanile (< 40-45 anni di età), lenta progressione della malattia e ottima risposta alla terapia con levodopa. Tuttavia mutazioni in tali geni possano essere talora responsabili di quadri clinici ad esordio più tardivo e presentazione indistinguibile dalla PD idiopatica. Un aspetto ancora non ben definito nell'ambito dei parkinsonismi recessivi è il frequente riscontro di singole mutazioni in eterozigoti sia in pazienti parkinsoniani che in soggetti sani. Il ruolo di tali mutazioni è ancora ampiamente controverso e numerose ipotesi sono in atto. L'ipotesi al momento più interessante è che le mutazioni eterozigoti possano rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di PD idiopatica e che la presenza di tali mutazioni, non sufficiente da sola allo sviluppo della malattia, possa concorrere con altri fattori genetici ed ambientali al raggiungimento di una "soglia di malattia", superata la quale vi sarebbe lo sviluppo del fenotipo conclamato. Tale ipotesi sembra essere supportata dallo studio di neuroimaging effettuato in soggetti sani portatori in eterozigoti di mutazione in questi geni, dove si vedeva una ridotta attività dopaminergica. Malgrado questa conferma, numerosi altri studi tendono ad escludere questa possibilità per cui il dibattito risulta ancora aperto.
Mutazioni nel gene PARK2, codificante per la proteina con attività ubiquitin-ligasica parkina, rappresentano la causa più frequente di parkinsonismo ad esordio giovanile, con una prevalenza inversamente proporzionale all'età di esordio dei pazienti.
La frequenza delle mutazioni nel gene PARK2 in pazienti con parkinsonismo ad esordio giovanile (<45 anni) raggiunge quasi il 50% dei casi familiari a trasmissione AR e il 10-15% dei casi sporadici. In questi ultimi, le mutazioni si riscontrano soprattutto in casi ad esordio molto precoce (< 20 anni) mentre sono rare nei pazienti con età di esordio più elevata.
Il quadro neuropatologico è solitamente caratterizzato da una perdita di neuroni dopaminergici della sostanza nera e del locus coeruleus, più selettiva rispetto alla PD idiopatica e solitamente associata ad assenza di corpi di Lewy. In oltre il 50% dei pazienti sottoposti ad analisi mutazionale, viene identificata una sola mutazione in eterozigoti. Le mutazioni eterozigoti sono riscontrate anche nei soggetti sani. Uno studio effettuato su individui con parkinsonismo recessivo ha dimostrato che l'età media dei portatori di singola mutazione nel gene parkin è di circa un decennio superiore a quella dei pazienti con due mutazioni, ma comunque inferiore rispetto ai pazienti senza mutazioni, portando ad ipotizzare che lo status di portatore eterozigote possa influenzare non soltanto il rischio di sviluppare PD ma anche (o soprattutto) l'età di esordio. Ulteriori studi sono necessari per confermare questo dato recente.
Mutazioni del gene PINK1, localizzato cromosoma 1 e codificante per una protein-chinasi a localizzazione mitocondriale, rappresentano la seconda causa più comune di parkinsonismo a trasmissione AR dopo le mutazioni di Parkin. La prevalenza di mutazioni del gene PINK1 è nettamente inferiore rispetto a quella di Parkin, aggirandosi attorno al 2% dei pazienti con parkinsonismo ad esordio giovanile. L'età di esordio media sembra essere tendenzialmente più alta rispetto a quella dei pazienti con mutazioni del gene Parkin (fine quarta-inizio quinta decade), tuttavia sono stati descritti casi con esordio molto precoce (seconda-terza decade). Il quadro clinico dei pazienti portatori di due mutazioni nel gene PINK1 è caratterizzato da un parkinsonismo tipico, con una minore frequenza di caratteristiche atipiche rispetto ai pazienti Parkin-positivi. La frequenza di singole mutazioni in eterozigosi è persino superiore rispetto a quella riscontrata in parkin (circa 75% dei pazienti mutati).
Mutazioni nel gene DJ-1 rappresentano la causa più rara di PD AR, con una frequenza inferiore all'1% nei pazienti con esordio precoce della malattia. Il quadro clinico è sovrapponibile a quello delle altre forme a trasmissione recessiva, con frequente riscontro di segni atipici come la distonia all'esordio, che può interessare anche il distretto craniale e cervicale. Sono frequenti inoltre i disturbi psichiatrici, talora gravi. Le rare mutazioni sinora descritte sono state descritte sia in omozigosi che in eterozigosi, queste ultime con significato patogenetico non definito (no alterazioni di tipo subclinico al neuroimaging. 
Dallo studio della genetica del PD e dei diversi quadri clinici si evince che non sempre è semplice selezionare i pazienti che possono essere portatori di una possibile forma genetica di PD. Nel sospetto di una forma genetica, la scala di priorità dei geni da analizzare non è sempre intuitiva, sia per la similitudine dei diversi quadri gene-correlati sia per fattori quali una penetranza incompleta che possono rendere difficile la valutazione della trasmissione della malattia. Una volta selezionato il gene da analizzare, i risultati dell'indagine genetica possono essere di non semplice interpretazione, per i diversi tipi di mutazioni fino ad ora riscontrate (miss sense, non sense, frame shift), per il gran numero di alterazioni riscontrate, per la grandezza dei geni studiati e per il costo dell'analisi (non per LKKR2 in cui l'analisi risulta meno complessa). Una volta ottenuto un test positivo non è poi comunque correlabile con l'evoluzione della malattia che, per esempio in un gene AR, potrebbe non presentarsi. Importante è effettuare un'analisi genica in soggetti con malattia ad esordio precoce, progressione lenta, risposta alla terapia buona e prolungata nel tempo ed alta probabilità di trasmissione AR (per esempio genitori consanguinei). 

PARKINSONISMI SECONDARI (Stanzione, Roma)
Come ben noto la malattia di Parkinson (PD) può presentarsi in forma primitiva, quale patologia primitiva, anche in forme atipiche, ed in forma secondaria, di cui le cause più frequenti sono farmaci, eventi vascolari, eventi traumatici e tossici.
In questa breve esposizione il Prof. Stanzione si è soffermato sulle due forme più frequenti di PD secondario, da farmaci e vascolare.
Il Parkinsonismo secondario a farmaci (DIP) rappresenta circa il 50% dei parkinsonismi riscontrati al pronto soccorso. Ovviamente i farmaci che maggiormente inducono DIP sono i neurolettici, con diversa frequenza ed effetto non correlato alla dose. I farmaci che maggiormente determinano effetti extrapiramidali risultano essere i neurolettici tipici che sembra presentino maggior affinità per i recettori D2. Uno studio dimostra infatti che, quando questo recettore risulta occupato più dell'80%, compaiono sintomi extrapiramidali quali acatisia e stereotipie, ma non tremore, sintomi piuttosto atipici come esordio nel PD primitivo.
Al DaTSCAN non si riscontra depauperamento delle terminazioni dopaminergiche come nel PD primario in quanto l'alterazione risiede a livello post-sinaptico (recettore D2).
Altri farmaci causa di DIP in soggetti anziani sono i calcio-antagonisti, in particolare flunarazina e cinorizina. Anche questi farmaci bloccano il recettore D2, visibile con l'utilizzo della SPECT. Un'altra forma di Parkinsonismo secondario è il Parkinsonismo vascolare (VP). Nel 1999 il gruppo di studio di Winikates ha differenziato il PD dal VP per la sintomatologia caratteristica di questo ultimo e la diversa risposta terapeutica. I sintomi caratteristici di VP sarebbero, infatti, una maggior difficoltà iniziale nella deambulazione per un coinvolgimento prevalente degli arti inferiori in maniera simmetrica, instabilità posturale, assenza di tremori, presenza di patologia cardio-vascolare e mancata risposta alla terapia con L-DOPA. La differenziazione definitiva comunque è possibile solo a livello autoptico, in vita è piuttosto complessa e questo si evince anche dai diversi dati di prevalenza ottenuti da studi diversi (Benito-Lean et al., 2004: Spagna 4,4%; Baldereschi et al.,2000: Italia 12%). Si calcola che circa il 3% dei soggetti trattati per PD siano in realtà VP, ma, così come è alto il rischio di sottostimare il problema, a causa delle difficoltà differenziative, è possibile che ci sia anche una sovrastima. Occorre comunque tener presente questo Parkinsonismo secondario quando un soggetto ritenuto affetto da PD non risponde alla terapia con L-DOPA.
Si è cercato inoltre di valutare quali tra i diversi fattori di rischio cardio-vascolare siano più frequentemente associati all'insorgenza di VP e si è visto che le patologie cardiache e vascolari risultano tra le più importanti. Anche il neuroimaging può venirci in aiuto per differenziare VP e PD. Alla RMN VP è caratterizzato da lesioni iperintense multiple periventricolari e stato cribroso dei gangli della base. Al DaTSCAN, invece, non si osserva depauperamento dei neuroni dopaminergici e il quadro tende a non progredire in immagini successive.
Uno studio svolto da 23 centri in Italia e denominato VADO si propone di valutare la genesi e l'epidemiologia di questa patologia. Sono stati inclusi soggetti con più di 50 anni, affetti da parkinsonismo, segni di lesioni vascolari all'imaging. Si sono valutati fattori di rischio, RMN e DaTSCAN, risposta alla L-DOPA in cronico. Si è visto quindi che cardiopatia ed ipertensione sono più frequenti in VP che PD, che la risposta alla L-DOPA è correlata in modo significativo alle lesioni al DaTSCAN (maggiori le alterazioni, maggiore la risposta).
Si può quindi concludere che per differenziare VP e PD è necessario, non solo valutare i fattori di rischio e la clinica, ma anche la simmetria (VP) ed asimmetria (PD) dei sintomi, il neuroimaging e la risposta alla terapia.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI (Quattrone, Catanzaro)
La RM può essere di grande aiuto per differenziare quadri talvolta molto simili tra loro come Parkinson (PD), atrofia multisistemica (MSA) e paralisi sopranucleare progressiva (PSP).
La MSA è caratterizzata da iperintensità T2-pesata del lato posteriore del putamen, atrofia del tronco-encefalo con iperintensità cruciforme del ponte in proiezione trasversale e riduzione dei peduncoli cerebellari medi (MCP) in sezione sagittale T1-pesata, ottenuti con RMN di routine. Anche il PD può presentare iperintensità del putamen, ma le altre alterazioni risultano molto raramente associate a PD. Soprattutto l'atrofia del MCP risulta patognomonica del MSA. Si è infatti valutato che MCP con diametro maggiore di 8 mm non sono associati a MSA, ma possono essere correlati a PD. MCP minore di 8 mm è invece caratteristico di MSA-P e maggiormente ridotto a MSA-C. L'atrofia sembra inoltre essere correlata al quadro clinico della malattia, più è avanzata minore è il MCP.
La trattografia è una tecnica che ci permette di evidenziare le diverse vie del Sistema Nervoso Centrale e che risulta molto utile per quantificare il danno ai peduncoli cerebellari nella MSA, ma anche nella PSP. Questa tecnica risulta però molto costosa e scarsamente presente sul territorio per cui, per effettuare diagnosi, si tende a ricorrere alla RMN qualitativa e morfometrica.
La PSP, invece, dimostra una riduzione caratteristica del tetto mesencefalico, "a silhuette di pinguino", mentre il ponte si mantiene inalterato. Nel 2003, inoltre, Tsuboi e collaboratori hanno dimostrato una riduzione del peduncolo cerebellare superiore (SCP) in soggetti affetti da PSP, visibile sia con trattografia che con RM di routine. Presi singolarmente la riduzione di volume del mesencefalo e l'atrofia del SCP non sono sufficienti per porre diagnosi di PSP, ma il gruppo di studio del Prof. Quattrone, correlando i due dati, ha valutato una soglia per cui si possa ritenere diagnosi sicura di PSP. Nel numero di dicembre di quest'anno di Neurology verrà pubblicato questo studio da cui si ricava questa formula:
MR Parkinsonism Index (MRPI)= (AREA DEL PONTE/AREA DEL MESENCEFALO) x (LARGHEZZA MCP/LARGHEZZA SCP)
Nel seti di pazienti da loro utilizzato è risultata una specificità del 100%, considerando il valore soglia di 13,55 come valore che differenzia MSA e PD (per valori inferiori) da PSP (valori maggiori). In conclusione possiamo dire che attraverso lo studio della morfometria del ponte, del mesencefalo e dell'atrodia dei peduncoli cerebellari è possibile differenziare PSP, PD e MSA con una sensibilità pari al 100%.

(A cura di Laura Ciolli e Silvia Pradella) 

La depressione nelle malattie neurologiche: sintomo integrante o comorbilità?

Il simposio si apre con l'intervento del prof. C. Caltagirone che affronta l'argomento della depressione in corso di Malattia di Alzheimer. Dopo alcuni richiami a definizione e quadri clinici della depressione secondo quanto riportato dal DSM-IV, il relatore si sofferma sugli elementi critici che tale disturbo assume nel paziente anziano con demenza. Infatti molti sintomi della depressione si sovrappongono a quelli associati al declino cognitivo e alle forme di Alzheimer iniziali, rendendo difficile la diagnosi differenziale. Inoltre la diagnosi di depressione diviene via via pià difficile con l'aumentare dell'età, in quanto c'è una maggiore presenza di sintomi somatici, spesso legati a malattie croniche concomitanti e una tendenza dei pazienti a non riferire i sintomi più caratteristicamente depressivi. Altro problema è quello rappresentato dai quadri depressivi sottosoglia.
I dati della letteratura sembrano dimostrare una correlazione tra depressione e Malattia di Alzheimer, in termini di aumento dell'incidenza della malattia in soggetti con anamnesi positiva per depressione. Non sembra comunque che ci sia una correlazione tra depressione e gravità dell'Alzheimer, che può presentare, oltre alla comorbidità depressiva, anche altri cluster sintomatologici neuropsicahitrici come quelle psicotico o comportamentale.
Il secondo intervento viene presentato dalla prof.ssa M. Serra, che pone l'accento sulla necessità di trattamenti a lungo termine nei disturbi depressivi. I dati a supporto di questa tesi derivano da studi di neuroimaging che hanno analizzato la correlazione tra riduzione di volume dell'ippocampo e depressione (sia in termini di predisposizione che i conseguenze), da studi su modelli animali dell'effetto del BDNF sul trofismo neuronale e da studi di genetica sulle varianti del trasportatore della serotonina.
La conclusione è che episodi depressivi lunghi e ripetuti determinano un danno biologico e strutturale cerebrale. Le terapie antidepressive devono quindi essere precoci e di durata protratta per consentire un ripristino del trofismo neuronale.
L'ultimo intervento, del prof. A Padovani è relativo al trattamento della depressione nelle malattie neurologiche. L'esordio è una rivendicazione nei confronti degli psichiatri del diritto dei neurologi a trattare la depressione, almeno nell'ambito delle patologie neurologiche. Nel corso dell'intervento emerge comunque una consapevolezza del bisogno di una maggiore formazione dei giovani neurologi sulle patologie psichiatriche per poter meglio affrontare tali quadri. La realtà è quella di una comorbidità elevata tra patologie neurologiche e depressione, ma i dati scientifici relativi soprattutto al trattamento sono molto pochi. Lo schema di trattamento deve ovviamente prevedere un trattamento di fase acuto, una continuazione per prevenire le ricadute e un mantenimento per evitare le recidive, ma le modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, insieme alla politerapia, rendono complesso il trattamento del malato neurologico con depressione. 
Gli antidepressivi SSRI e SNRI offrono maggiore garanzia di efficacia e sicurezza rispetto agli antidepressivi tricilici, ma mancano studi a supporto dell'impiego nei pazienti neurologici. Anche sulla durata del trattamento i dati sono pochi, soprattutto sugli SSRI e SNRI. L'unico studio che ha seguito pazienti trattati con venlafaxina per 2 anni evidenzia che c'è un positivo effetto sulla riduzione delle recidive e una buona tollerabilità.

(A cura di W. Natta)

Duloxetina: una nuova opzione per il trattamento della neuropatia diabetica dolorosa

Il relatore, prof. S. Jann, presenta il problema della neuropatia diabetica, in particolare di quella dolorosa, come una realtà di sempre maggiore interesse, parallelamente all'aumento del numero di diabetici nel mondo che si stima nell'ordine dei 200 milioni nel 2010. La neuropatia colpisce una percentuale variabile tra il 10 e il 20% dei diabetici e questa incidenza aumenta con l'aumentare della durata di malattia. Sono noti alcuni dei meccanismi eziopatogenetici (neurotossicità diretta, vascolopatia), i fattori di rischio (ipercolesterolemia, sindrome metabolica, ipertensione, ecc.) e le diverse forme in cui può presentarsi. La sintomatologia può essere sia di tipo negativo (perdita della funzione) che di tipo positivo (iperfunzione).
La terapia è sia di tipo eziologico che di tipo sintomatico. La terapia eziologica mira al controllo glicemico e dei fattori di rischio, ma non è sufficiente da sola a prevenire l'insorgenza del disturbo. La terapia causale dovrebbe essere il più precoce possibile, mirando a ridurre il dolore senza compromettere la sensibilità e si giova di diverse categorie di farmaci tra cui oppiacei, antidepressivi (TCA, SSRI, SNRI) e anticonvulsivanti. E' ragionevole ritenere che il futuro della farmacoterapia andrà verso una polifarmacoterapia per massimizzare i risultati minimizzando gli effetti collaterali. Associazioni valide sembrano essere quelle tra SNRI e anticonvulsivanti o tra anticonvulsivanti e TCA. La seconda parte della relazione è incentrata sulla presentazione della molecola duloxetina, farmaco approvato per il trattamento della neuropatia diabetica dolorosa. Il relatore presenta i dati dei tre studi di registrazione condotti, che hanno mostrato un superiorità del farmaco rispetto al placebo, ma con un margine tale da rendere necessarie alte casistiche per dimostrarla. Infatti nella terapia analgesica l'effetto placebo tende ad essere piuttosto elevato. Resta comunque il dato che la duloxetina riduce la gravità media del dolore nelle 24h, il dolore peggiore provato nelle 24h e il dolore notturno, riducendo nel contempo il ricorso agli analgesici e consentendo di mantenere una buona qualità di vita. Il dosaggio efficace è di 60 mg in monosomministrazione, ma sembra che nel corso di trattamenti prolungati si possa evidenziare un effetto dose dipendente che giustificherebbe l'aumento a 120 mg/die.

(A cura di W. Natta)

GRANDI NEUROLOGI ITALIANI ALL'ESTERO: MITHOCONDRIAL NEUROLOGY
Relatore S. Di Mauro (New York- USA)

Il prof. Di Mauro ha iniziato la conferenza didattica sulle encefalo-neuro-miopatie mitocondriali, ricordando brevemente l'origine filogenetica dei mitocondri, come batteri simbionti delle cellule eucarioti non in grado di produrre autonomamente energia utilizzando l'ossigeno. Le funzioni dei mitocondri, quindi sono diverse, ma la principale è la produzione di energia dal metabolismo di carboidrati ed acidi grassi che entrano nel citoplasma mitocondriale attraverso carriers specifici e vengono trasformati, attraverso vie metaboliche specifiche in coenzima A. Il coenzima A entra nel ciclo di Krebs che porta in definitiva alla produzione di protoni, i quali a loro volta, attraverso la catena ossidativa respiratoria, permettono la produzione di ATP, fonte principale di energia per la cellula. Il genoma mitocondriale (mtDNA) è di tipo batterico senza sequenze introniche, e contiene 16.569 bp che codificano per 13 proteine.
I mitocondri hanno quattro caratteristiche principali: 
1. Ereditarietà materna : tutti i mitocondri provengono dall'oocita materno, perciò la trasmissione è unicamente matrilineare
2. Eteroplasmia
3. Segregazione mitotica 4. Effetto soglia
Ogni cellula contiene migliaia di mitocondri, ogni mitocondrio da 3 a 10 copie di mtDNA, perciò vi sono migliaia di copie di mtDNA in ogni cellula, da qui deriva l'eteroplasmia e l'effetto soglia: in caso di mutazione del mtDNA è necessario un numero minimo di genoma mitocondriale coinvolto perché si manifesti la malattia, in genere almeno il 70-80%.
Non tutte le proteine mitocondriali sono codificate da geni mitocondriali, diverse sono trascritte dal DNA nucleare (nDNA), ad esempio nei complessi della catena ossidativa le proteine hanno prevalentemente origine nucleare:
 

COMPLESSO I II III IV V
nDNA 35 4 10 10 12
mtDNA 7 0 1 3 2

 

Comunemente si crede che le malattie mitocondriali siano molto rare; si stima invece che la loro prevalenza totale nella popolazione generale sia 1: 5000. 
Le malattie mitocondriali possono determinare difetti della catena respiratoria, ma anche difetti delle altre vie metaboliche mitocondriali, difetti del comportamento mitocondriale (ad esempio la migrazione assonale) e difetti delle proteine di trasporto mitocondriale. 
Le malattie del mitocondrio possono essere dovute ad una alterazione del mtDNA o del nDNA (le seconde sono più numerose sia perché numerose proteine mitocondriali sono codificate da geni nucleari sia perché il mtDNA è dipendente per la sua sintesi dal nDNA).
Le malattie mitocondriali da deficit del mtDNA possono determinare:
I. Difetti della sintesi proteica
II. Difetti in geni che codificano per particolare proteine
I. I difetti della sintesi proteica possono essere dovuti a:
A. Singole delezioni 
S. di Kearne -Sayre (caratterizzata da un esordio prima dei 20 aa, PEO, atassia cerebellare, retinite pigmentosa, blocco di conduzione cardiaco)
CPEO (caratterizzata da ptosi, astenia prossimale, oftalmoplegia)
S. di Pearson (a. sideroblastica, difunzione esocrina del pancreas)
B. Mutazioni puntiformi, circa 200, di cui le più frequenti sono:
MELAS
MERRF
In queste patologie essendoci compromissione della sintesi proteica alla biopsia di muscolo si vedono red-ragged fibers.
II. Difetti in geni che codificano per proteine:
LHON (neuropatia ottica ereditaria di Leber) NARP (neuropatia, atassia, retinite pigmentosa)
Queste patologie sono multi-sistemiche e non presentono red-ragged fibers.
Le malattie mitocondriali da difetti del nDNA possono essere dovuti a:
A. Difetti di geni che codificano per proteine mitocondriali (e.g. quelle coinvolte nella sintesi del coenzima Q10).
B. Mutazioni delle proteine ancillari della catena respiratoria
C. Difetti di segnali intergenomici
I difetti del nDNA possono essere associate alle mutazioni singole, multiple o alla deplezione del mtDNA. Di fatti, la maggior parte di questi geni nucleari codificano per proteine interessate nella sintesi del mtDNA.

(a cura di E. Pretegiani)

TAVOLA ROTONDA
RLS: CERTEZZE E CONTROVERSIE

La comunicazione è iniziata con l'intervento del Prof. Ferini-Strambi che ha ricordato la definizione di Restless Leg Sindrome, ovvero della sindrome delle gambe senza riposo. La RLS è una comune causa di disturbo del sonno che può severamente peggiorare la qualità della vita. La diagnosi della RLS è clinica: è possibile fare diagnosi di RLS sulla base della sintomatologia riferita dal paziente e sulla presenza contemporanea dei quattro criteri diagnostici fondamentali:
-presenza di un desiderio impellente di muovere le gambe spesso associato a parestesie o disestesie;
-sintomi che vengono esacerbati dal riposo e dall'inattività;
-sintomi che scompaiono parzialmente o totalmente con il movimento;
-sintomi che compaiono o peggiorano durante il riposo notturno e l'inattività.
Ci sono anche dei criteri minori, non necessari, ma di supporto per la diagnosi. Questi sono:
-storia familiare di RLS;
-risposta positiva ai farmaci dopaminoagonisti;
-presenza di disturbi del sonno.
In riferimento a quest'ultimo criterio di supporto i disturbi del sonno nella RLS sono caratterizzati da una lunga latenza del sonno, fino a 3 o 4 ore, e dalla comparsa di risvegli durante la notte. Il disturbo può infatti comparire anche successivamente all'avvenuto addormentamento; in questo caso il sonno sarà disturbato da un risveglio molto lungo. Nonostante ciò non è presente sonnolenza diurna nella RLS anche se il disturbo può essere così invalidante da associarsi con una cattiva qualità della vita e con depressione.
Nella pratica clinica le più frequenti misdiagnosi sono le seguenti: problemi di circolazione, vene varicose, depressione, mialgia, artrite, neuropatia in corso di Diabete Mellito, lesione spinale.
Inoltre le condizioni che possono essere confuse con la RLS sono:
-sleep starts (mioclonie ritmiche che compaiono in fase di addormentamento)
-acatisia da farmaci neurolettici
-crampo muscolare 
-gambe doloranti e alluce mobile (moving toe syndrome).
Queste condizioni sono differenziabili dalla RLS per una mancata risposta alla somministrazione di dopaminoagonisti e per un assenza di un tipico andamento circadiano dei sintomi, inoltre in queste condizioni il dolore non scompare con il movimento delle gambe.
In particolare nel caso di sleep starts i movimenti sono involontari e in numero nettamente inferiore rispetto ai movimenti della RLS. Nel caso di acatisia da neurolettici il paziente presenta necessità di muovere tutte le parti del corpo. Il manifestrasi dei crampi notturni è un disturbo che frequentemente è confuso con RLS anche se i disturbi interessano spesso un muscolo di un solo arto. In effetti i quattro criteri diagnostici fondamentali per RLS non si sono mostrati in grado di differenziare le due condizioni. Si può dire però a proposito che una comparsa di disturbi frequente, cioè maggiore di tre-quattro volte a settimana, è più tipico della RLS.
È noto che nell'80% dei casi la RLS si associa a sintomi di mioclono notturno (PML). In riferimento a ciò la polisonnografia è una metodica utile per la diagnosi di RLS in quanto se si evidenziano alterazioni EEG tipiche per mioclono notturno può essere riconsiderata la diagnosi di RLS e riformulata l'anamnesi in riferimento alla storia familiare del paziente, ai sintomi notturni, alla presenza di condizioni che possono associarsi a RLS secondaria (es. disordine del metabolismo del ferro). 
Una storia familiare positiva è frequente nella RLS (valori intorno al 50%), per questo la ricerca genetica ha un ruolo fondamentale nello studio dell'origine della RLS. Studi di genetica hanno mostrato che la sindrome è prevalentemente associata ad alterazioni genetiche del tipo autosomico dominante e che i casi familiari di RLS presentano alcune caratteristiche peculiari: una comparsa più precoce e un decorso lentamente progressivo rispetto alle forme non familiari.
Il Prof. Ferini-Strambi ha mostrato risultati di uno studio di genetica che ha permesso di identificare tre geni possibilmente coinvolti nella RLS:
-gene MEIS I, sul cromosoma 2, coinvolto nella produzione di neuroni spinali motori;
-gene BTDB9, sul cromosoma 6, implicato nella regolazione dei movimenti citoscheletrici;
-gene MAP2K5/ERK5, sul cromosoma 15, che codifica per una proteinchinasi coinvolta nella protezione dei neuroni dopaminergici.
Il coinvolgimento del gene BTBD9 è stato confermato da un altro studio i cui risultati hanno messo in relazione la mutazione in omozigosi con il mioclono notturno (PML), la mutazione in eterozigosi, con il mioclono o la RLS. Essendo in oltre che i due disturbi del sonno rispondono anche alla stessa terapia il Prof. Strambi ha ipotizzato che questi due disturbi possano far parte di una stessa malattia.
I dopaminoagonisti sono i farmaci di scelta per i due disturbi e il beneficio è immediato.
In contrapposizione i farmaci antidepressivi, in particolare i noradrenergici (Venlafaxina) peggiorano la RLS e il mioclono notturno.
La comunicazione è continuata con l'intervento del Prof. Gigli che ha ricordato che negli ultimi tempi abbiamo assistito ad un incoraggiamento alla diagnosi di RLS, come una sorta di "commercializzazione della malattia" finalizzata probabilmente alla vendita di farmaci efficaci verso questo disturbo. Poi ha descritto l'epidemiologia della RLS. È curioso che la popolazione asiatica sia risultata meno predisposta a sviluppare la RLS. Sono stati mostrati a questo proposito i risultati di uno studio che mettevano in risalto una percentuale maggiore di frequenza di RLS nei dializzati italiani rispetto a quelli indiani. L'indice della qualità di vita è simile a quello di pazienti in corso di malattie croniche come il diabete mellito, l'artrosi, la depressione. Il 20% dei pazienti con RLS infatti dorme meno di tre ore per notte con una efficacia del sonno ridotta. In corso di insufficienza renale cronica o diabete mellito, la coesistenza di RLS determina una qualità di vita peggiore. Nei pazienti con RLS è più frequente, rispetto ai controlli, il manifestarsi di sintomi psichiatrici come la depressione, il disturbo di ansia sociale e il disturbo di attacco di panico. 
Oltre a questo il Prof. Gigli ha fatto considerazioni riguardo al rischio cardiovascolare e cerebrovascolare in particolare a proposito del mioclono notturno: similmente a quanto accade nell'apnea ostruttiva durante il sonno si verificano rialzi pressori che possono favorire eventi vascolari. Inoltre ha mostrato come in corso di RLS la gravità del disturbo influisca sull'aspettativa di vita, riducendola rispetto ai controlli.
Lo studio REST ha permesso di conoscere la prevalenza della malattia che è del 7% a cui si aggiunge una percentuale del 3% se si tiene conto dei pazienti con disturbo moderato. La RLS è quindi un disturbo frequente, spesso soggetto ad una diagnosi errata. Per questo e per il fatto che la malattia influisce negativamente sulla qualità della vita è considerato giusto un incoraggiamento alla diagnosi attualmente attraverso la valutazione della presenza dei quattro criteri diagnostici fondamentali per RLS, monitoraggio dei movimenti notturni con actigrafo e lettura del diario del sonno compilato dal paziente; in futuro potrebbe essere applicabile un test alla L-Dopa.
In riferimento alla terapia, i dopaminoagonisti Ropirinolo, Pramipexolo e Rotigotina modificano la qualità e la struttura del sonno con effetto dose-dipendente: riducono la latenza di sonno e aumentano la percentuale di sonno ad onde lente (SWS) in modo evidente rispetto al placebo.
La familiarità per RLS non riesce a spiegare tutti i casi RLS per cui è stata ipotizzata una forma sporadica idiopatica di malattia, un'entità che in realtà potrebbe comprendere forme familiari misconosciute, forme secondarie non identificate, forme sintomatiche non indagate.

A cura di Gemma Lombardi

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