Terza giornata - Lunedì 15 ottobre

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23 novembre, 2012 - 20:40

Il DOLORE IN NEUROLOGIA

INTRODUZIONE (G.Crucco, Roma)
Il dolore può essere classificato in cinque varianti principali:
1- Nocicettivo
2- Neuropatico
3- Psicogenico
4- Putativo
5- Misto
Il dolore nocicettivo viene differenziato in somatico e viscerale, è il dolore causato dall'attivazione dei neuroni nocicettivi e dalla loro scarica neuronale. A livello tissutale uno stimolo determina il rilascio di mediatori algici quali istamina, serotonina, bradichinina, ATP, questi causano la depolarizzazione dei nocicettori e liberazione di mediatori del dolore quali sostanza P e prostaglandine, attivando la cascata dell'infiammazione. Risulta logico quindi come farmaci inibitori delle ciclo ossigenasi, non attivi nel dolore neuropatico, siano invece efficaci nella terapia del dolore nocicettivo. Il dolore neuropatico è invece un tipo di dolore causato da danno o disfunzione a livello neuronale. Queste alterazioni possono localizzarsi a livello talamo-corticale, come nel dolore post-ischemico, a livello del tronco-encefalo (Sindrome di Wallenberg e nevralgia del trigemino), spinale (Sclerosi multipla o soggetti mielolesi) o periferico (neuropatie delle piccole, grandi fibre o miste).
Il dolore psicogenico potrà essere primitivo, associato a depressione o ansia, o secondario, per esempio in pazienti con dolore neuropatico cronico benigno.
Interessanti sono i casi di dolore neuropatico putativo, quali dolore atipico faciale, fibromialgia, sindrome della bocca bruciante, colon irritabile, vulvodinia e cistite interstiziale. Questi quadri sono caratterizzati da una sintomatologia che si presume da lesione nervosa, ma di cui però non è ancora dimostrata la presenza e per cui esistono teorie discordanti.
Il dolore di tipo misto è caratterizzato dalle componenti neuropatica e nocicettiva. Può essere secondario a tumori o interventi chirurgici per deafferentazione o sofferenza delle fibre nervose. Tipico è anche il caso della spondilosi in cui alla lombalgia locale segue edema della radice spinale e dolore alle zone innervate dalla radice stessa.
La classificazione dei diversi tipi di dolore è di ausilio per impostare un trattamento ottimale. Esistono due diversi approcci per differenziare il dolore:
- Approccio minimalista: caratterizzazione del dolore attraverso questionari (Bennet, DN4�)
- Approccio ipertecnologico: attraverso indagini diagnostiche quali biopsia, potenziali evocati laser, MRI funzionale.

NEUROPATIE DOLOROSE (S. Jann, Milano)
Epidemiologia: Non esistono dati sulla prevalenza di neuropatie dolorose nella popolazione generale, ma in soggetti affetti da diabete mellito alcuni studi hanno attestato una prevalenza del 16 % di dolore neuropatico.
Secondo uno studio europeo, condotto mediante interviste telefoniche, il 19% degli Europei adulti soffre di dolore cronico moderato/severo e di questi il 4% imputava la sintomatologia a danno neuronale.
Quadri clinici: si possono differenziare:
- neuropatie delle piccole fibre (le più frequenti) - neuropatie delle grandi fibre
- miste (le seconde per importanza)
I sintomi che si possono evidenziare sono di natura sensitiva e motoria.
I sensitivi, a loro volta, possono essere distinti in negativi (ipoestesia tattile, termica e dolorifica, ipopallestesia, atassia e disautonomie), imputabili a perdita di funzione, segno di deafferentazione recettoriale periferica e degenerazione delle fibre; sintomi positivi, stimolo dipendenti (iperalgesia, iperestesia ed allodinia) e stimolo indipendenti (bruciore, dolore spontaneo, parestesie), dovuti a squilibrio a livello del sistema nocicettivo.
Un danno delle fibre di grande calibro determina deficit propriocettivo, parestesie, mentre alterazioni delle fibre di piccolo calibro sono responsabili di dolore, disautonomia, alterazioni della sensibilità termica ed ipotrofia cute e sottocute.
Come detto in precedenza, la neuropatia delle piccole fibre (SFN) è la più diffusa. La clinica comprende sintomi sensitivi positivi e negativi (in particolare ipoestesia superficiale delle dita dei piedi), crampi e disautonomia (alterata sudorazione, colorazione cutanea). Inoltre, mentre nella patologia delle grandi fibre i ROT sono ridotti, in quella a piccole fibre si presentano inalterati.
I criteri diagnostici per la diagnosi di SFN prevedono la presenza di almeno due tra segni clinici di coinvolgimento, segni neurofisiologici e riduzione del numero di fibre alla biopsia cutanea Eziologia: le cause possono essere molto eterogenee, tra le quali spiccano cause metaboliche(diabete mellito, ridotta tolleranza glucidica), genetiche (S. Fabry, amiloidosi, Tangier), infettive (HIV), disimmuni, acquisite (cause tossiche e farmacologiche come alcool ed alcuni chemioterapici) e sindrome metabolica.
La distribuzione dei sintomi e la modalità di esordio possono fornire informazioni sull'eziologia e sul meccanismo patogenetico (polineuropatie, mononeuropatie e mononevriti multiple). Fisiopatologia: il danno può avvenire attraverso 3 meccanismi:
1- Perdita di fibre (confermata alla biopsia cutanea in pazienti affetti da diabete mellito)
2- Malfunzionamento (dovuto prevalentemente ad un'alterata espressione dei canali del sodio, che gioca un ruolo importante nelle neuropatie ereditarie ed acquisite del dolore neuropatico)
3- Sensibilizzazione delle fibre (per azione delle citochine pro-infiammatorie TNF-alfa, IL6) Terapia: la monoterapia si è presentata efficace nel 30-50% dei soggetti. Nessun farmaco si è dimostrato in grado di ridurre di più del 50% il dolore in più del 50% dei pazienti.
Importante, oltre all'efficacia è anche la rapidità d'azione. Uno studio di Jann, presentato durante questa conferenza, dimostra la maggior efficacia dell'oxcarbazepina rispetto al gabapentin. Un futuro promettente viene dall'utilizzo delle immunoglobuline endovena per interferire con l'azione del TNF-alfa e citochine pro infiammatorie. 
Qualora la monoterapia non risulti efficace occorre ricorrere ad una politerapia, con maggiori possibilità di successo.

SCLEROSI MULTIPLA (Mancardi, Genova)
La sclerosi multipla (SM) è una patologia disimmunitaria rivolta contro il sistema nervoso centrale, dove le citochine pro infiammatorie, quali IL2 e TNF-alfa ed INF-gamma e l'infiltrazione linfocitaria provocano un danno tessutale che coinvolge, non solo la sostanza bianca (colpita nelle fasi inziali), ma anche la sostanza grigia della corteccia e dei gangli della base. Questi danni, più tardivi,determinano un'alterazione dei canali del sodio (in particolare 1.2-1.6) con un aumento di scariche ectopiche e l'insorgenza di dolore neuropatico.
Il dolore nella SM ha una prevalenza dal 30 al 75 %. Secondo alcuni di questi studi la presenza di dolore si correla con l'età, la scala di disabilità (EDSS) e la durata della malattia, ma non con il sesso. Sembrerebbe essere più frequente nelle forme progressive, sia primarie che secondarie rispetto a quelle recidive-remittenti. 
Nel 30% dei pazienti il dolore è di tipo neuropatico, più frequente agli arti inferiori distalmente, raramente come sintomo d'esordio della SM:
1- Disestesico 18,1%
2- Nevralgia trigeminale. Prevalente nel 2% dei pazienti con SM, mentre nel 2-4% dei pazienti con nevralgia del trigemino è diagnosticata una SM. L'età di insorgenza della nevralgia è minore rispetto alle forme idiopatiche ed i potenziali evocati trigeminali possono essere un valido ausilio per la diagnosi, così come il neuroimaging dove si evidenziano lesioni nel decorso del V nervo cranico.
3- Neurite ottica. Può precedere il calo del visus di qualche giorno, prevalentemente associato ad irritazione meningea.
4- Segno di Lhermitte. In genere dovuto ad una lesione cervicale, priva di rigonfiamento del midollo. Questo segno è tipico, ma non totalmente specifico della SM.
5- Dolore acuto radicolare
Il dolore nocicettivo, presente circa nel 27% dei pazienti, è responsabile di:
1- spasmi tonici
2- dolore lombo-sacrale
Infine i pazienti con SM possono presentare dolore su base psicogena e depressione, molto frequenti in quanto conseguenza dello stato di malattia e per l'abbassamento della soglia dolorifica.
Il trattamento include sia terapia farmacologica che chirurgica. Numerosi studi vengono al momento condotti anche sull'utilizzo dell'estratto di cannabis con interessanti prospettive future.
Per concludere, il dolore nella SM è molto frequente e frequentemente sottovalutato; inoltre gli effetti collaterali dati dai farmaci contro il dolore nel soggetto con SM sono frequenti e di complesso trattamento. 

DOLORE POST-ISCHEMICO (Sacchetti, Roma)
Il dolore post-ictus è un dolore centrale, quindi neuropatico, che può essere costante o intermittente, sempre omolaterale rispetto al disturbo sensitivo.
In passato si riteneva il dolore post-ictus associato unicamente a lesioni talamiche, soprattutto ai nuclei ventropostero laterale, intralaminari e ventropostero mediale. Queste aree sono, infatti, irrorate dalle arterie talamo genicolate e talamo perforanti che possono andare incontro ad occlusione o a microaneurismi causa del successivo quadro ischemico. Il coinvolgimento più frequente dell'arteria cerebrale posteriore determina invece, oltre all'interessamento talamico, anche quello del sistema limbico. Quando il talamo viene lesionato risulta ipoattivo e ciò sembrerebbe correlato con l'insorgenza del dolore in seguito all'ictus.. L'ipoattività del talamo è stata riscontrata anche in pazienti con dolore cronico, resta ancora da chiarire se tale meccanismo sia patogenetico o rappresenti un epifenomeno. Il dolore post-ictale può essere dovuto anche a lesioni extratalamiche, spesso con correlazione anatomica poco evidente. Secondo lo studio di Andersen et al. del 1995, in pazienti andati incontro ad ictus circa l'8% presentava dolore in seguito all'episodio ischemico. Da questo studio però non sembra possibile predire l'insorgenza o meno di dolore in base alle aree andate incontro a danno anossico. Circa il 18% dei pazienti con disturbi sensitivi post-ictus presentava anche dolore omolaterale, il dolore non è mai presente, invece, là dove non ci sono disturbi della sensibilità. 
Il dolore post-stroke insorge in media un mese dopo l'evento acuto e si accompagna spesso ad ansia e depressione.
Come meccanismo patogenetico il dolore post-ictale è caratterizzato da un aumento degli astrociti, aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica ed alterazione dell'architettura neuronale. A livello dell'unità neuronale l'ischemia determina la produzione di radicali liberi e neurotrasmettitori eccitotossici (glutammato) che determinano danno acuto e apoptosi e l'inibizione, a lungo andare, delle vie discendenti di controllo della sensibilità dolorifica.
Quindi, possiamo riassumere che il danno post-ictus sia mediato da più fattori: la lesione stessa, lo squilibrio di neurotrasmettitori che si viene a creare e l'induzione dell'apoptosi.
La terapia risulta il più delle volte inefficace o solo parzialmente efficace. Numerosi studi sono stati svolti per identificare quale farmaco sia il più efficace e, malgrado risultati discordanti, i farmaci più attivi contro il dolore post-ictale sembrano essere amitriptilina e lamotrigina.
Infine, resta da valutare se l'utilizzo di farmaci neuro protettivi in fase acuta dell'infarto riduca l'incidenza di dolore neuropatico post-ischemico.

(Elena Pretegiani e Silvia Pradella)

FRONTOTEMPORAL DEMENTIA: THE POST TAU ERA (Ghetti, Indianapolis USA)

Durante i suoi studi Alois Alzheimer ha distinto due quadri principali di demenza presenile: la malattia di Alzheimer (AD), caratterizzata da filamenti neurofibrillari e placche amiloidee e la malattia di Pick (dallo scopritore), con inclusioni tipiche chiamate corpi di Pick.
Nel 1994 i Lund-Manchester criteria permettono di differenziare quella che era chiamata malattia di Pick in degenerazione frontale, morbo di Pick e malattia del motoneurone.
Nel 1995, attraverso studi istopatologici, si è giunti ad identificare una forma di demenza frontotemporale (FTD) presenile con inclusioni Tau positive a livello dei neuroni corticali, sottocorticali, dei gangli della base e della glia. Attraverso analisi di linkare si è ricondotto tale quadro ad una mutazione localizzata sul cromosoma 17. Le inclusioni di Tau si differenziano dalle inclusioni presenti in AD per la morfologia dei filamenti (a nastro con restringimenti). Ad oggi sono state individuate 48 mutazioni in 118 famiglie. Numerose di queste riguardano la sequenza nucleotidica tra l'esone 9-13 che codifica per una regione della proteina che determina l'affinità di legame ai microtubuli. Di conseguenza si determina un'alterazione del flusso assoplasmatico neuronale che provoca effetti catastrofici per la vita del neurone.
Alcune famiglie con FTD che presentavano linkage significativo per l'area 17q21 non mostravano mutazioni del gene Tau. Dallo studio di queste si è giunti ad identificare nuove e significative mutazioni a livello del gene della progranulina (PGRN). Queste mutazioni risultavano associate ad un quadro istologico tau-negativo e ubiquitino-positivo, con inclusioni ad occhio di gatto a livello nucleare e del neuropilo. Un'altra variante istopatologia di FTD, dopo quella Tau-positiva ed Ubiquitino-positiva, è chiamata Dementia Lacking Distinctive Hystology (DLDH), caratterizzata da inclusioni intracitoplasmatiche ed intranucleari ubiquitino-positive (non sempre presenti) e proteina TDP-43 ubiquitinata, di recente identificazione, è presente in condizioni normali nel nucleo e sembra correlata alla trascrizione ed apoptosi.
Rispetto al gene Tau la PGRN presenta minor penetranza ed una preservata comprensione del linguaggio. La FTLD ubiqu
itino positiva è stata differenziata sulla base dell'ereditarietà e del tipo di inclusioni in 4 tipi. La quarta forma è caratterizzata da mutazione del gene Valosyn Containing Protein. Questa variante caratterizzata da inclusioni ossee, nel muscolo scheletrico, ma non in quello cardiaco e nel fegato è chiamata Inclusion Body Myopathy associated with Paget Disease (IBMPD). Questa patologia è caratterizzata da demenza e/o patologia muscolare.
Un'altra forma rara di FTD è caratterizzata da mutazione sul cromosoma 3 (Charged Multivescicular Body Protein 2 B, CMBP2B) e rare inclusioni di ubiquitina.
FTD associata a malattia del motoneurone e presenza di inclusioni di neurofilamenti nel corpo o negli assoni è una forma ed in studio. 
La diagnosi differenziale di queste forme è possibile attraverso l'utilizzo di anticorpi che permettono di identificare le diverse componenti delle inclusioni istopatologiche.
Le linee guida per la diagnosi differenziale delle varianti di FTD sono state pubblicate da Cairns et al., su Acta Neuropathologica nel 2007.

(Elena Pretegiani e Silvia Pradella)

La cura della depressione, nuovi endpoint clinici

Il relatore, prof. R. Torta, apre l'intervento facendo riferimento ad un recente articolo uscito su di un quotidiano nazionale, che poneva l'accento sull'eccessiva prescrizione di antidepressivi. L'accusa, che citava come elementi rilevanti gli interessi delle case farmaceutiche, era che i medici prescrivono farmaci antidepressivi anche a pazienti che non hanno sintomi. Partendo da questa immagine imprecisa di una pratica prescrittiva che ha invece un fondato razionale, il relatore passa a descrivere il modello biopsicosociale della depressione. In questo modello la genesi del disturbo si presenta multifattoriale e coinvolge elementi individuali, di tipo genetico e psicologico, e ambientali di tipo sociale.
La depressione si presenta inoltre, dal punto di vista biologico, come una malattia sistemica, che coinvolge molteplici meccanismi. In primo luogo i ben noti sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e noradrenergici, ma non meno importante è l'iperattività dell'asse ipotalamo ipofisi surrene e il ruolo dei neurosteroidi. Anche meccanismi immunologici sono chiamati in causa, soprattutto nelle forme legate a patologie organiche sistemiche. Da ultimo è rilevante l'azione dei fattori neurotrofici come il BDNF. Tutti questi, oltre che meccanismi patogenetici, sono anche importanti ambiti in cui la depressione si può manifestare, giustificando i dati sull'aumento di comorbidità e di mortalità nei soggetti depressi con malattie croniche. Tali meccanismi sono, infine, bersaglio più o meno specifico delle terapie psicofarmacologiche antidepressive, soprattutto quelle con farmaci ad azione duale. 
Queste terapie devono quindi avere come obiettivo l'intervento precoce, il raggiungimento di una remissione anche dei cosiddetti sintomi residui e una durata adeguata a prevenire le recidive, che risultano più serie e più complesse da curare.

(A cura di W. Natta)

I farmaci anticonvulsivanti in neuropsichiatria: un secolo di terapia

Il simposio si apre con l'intervento della farmacologa prof.ssa M. G. Grilli che nella prima parte della sua relazione ripercorre la storia degli anticonvulsivanti che suddivide in tre epoche distinte. Una prima epoca durante la quale sono stati scoperti i primi antiepilettici, spesso in modo del tutto casuale. Una seconda epoca in cui sono stati scoperti i farmaci più nuovi attraverso ricerche mirate e l'epoca attuale in cui i nuovi farmaci vengono disegnati in modo specifico per adattarsi a precisi bersagli recettoriali.
Le nuove metodiche di analisi genetiche e molecolari hanno consentito di ottenere una grande quantità di informazioni sui meccanismi d'azione dei farmaci anticonvulsivanti, sulle quali la relatrice si sofferma nella seconda parte della relazione. Dato che emerge è la notevole variabilità genetica che è stata identificata ed è oggetto di studio, in quanto correlata alle diverse sindromi epilettiche note, ma anche come potenziale bersaglio nella progettazione di nuove molecole, che si caratterizzano sempre di più per un ampio utilizzo clinico.
Il secondo intervento è incentrato sull'impiego degli anticonvulsivanti nella terapia dell'epilessia. Il prof. F. Monaco ripercorre la storia degli antiepilettici integrando quanto già detto dalla collega con dati più specifici relativi all'epilessia. Passa poi in rassegna alcune delle caratteristiche salienti dei nuovi antiepilettici. Tra questi il vigabatrin e il felbamato hanno disatteso le aspettative iniziali mostrando effetti collaterali tali dal limitarne l'impiego a casi selezionati. L'oxcarbazepina si è dimostrata un valido analogo della carbamazepina con minori effetti collaterali. Gabapentin, pregabalin, topiramato e lamotrigina condividono un'estensione del loro utilizzo ad altri ambiti, quali il disturbo bipolare, in disturbo d'ansia e il dolore neuropatico. Le considerazioni finali del relatore sono rivolti anche
a non secondari elementi di politica sanitaria. Infatti i dati clinici evidenziano un efficacia dei vecchi farmaci antiepilettici che si conferma al pari dei nuovi nella maggior parte delle sindromi a fronte di un costo nettamente minore. Se da un lato, quindi, la ricerca deve andare nella direzione della sintesi di nuove molecole, dall'altra va considerato che l'impiego di farmaci meno costosi rimane una valida alternativa in tutte quelle situazioni in cui l'aspetto economico è rilevante.
L'altro importante ambito di impiego dei farmaci anticonvulsivanti è nel dolore neuropatico, di cui parla il prof. G. Cruccu, premettendo una sintesi dei meccanismi di trasmissione e percezione del dolore e una spiegazione delle differenze tra dolore neuropatico e nocicettivo senza trascurare quello psicogeno. Il relatore prosegue presentando una metanalisi condotta sui diversi trattamenti farmacologici del dolore tenendo conto sia dei dati di efficacia, che dell'attendibilità degli studi da cui è stata o meno dimostrata. I farmaci migliori in tal senso risultano essere gli antidepressivi triciclici, gli SNRI e gli oppioidi accanto a pregabalin e gabapentin. Le raccomandazioni di impiego pongono come prima scelta nel trattamento della polineuropatia pregabalin, gabapentin e TCA, come pure per la nevralgia posterpetica. Per la nevralgia del trigemino sono invece indicati carbamazepina e oxcarbazepina. Considerando i dati relativi alla qualità della vita dei pazienti che assumono tali farmaci, indicano però che gli anticonvulsivanti, rispetto ai pur efficaci oppiacei, risultano più tollerati.
In conclusione il relatore ricorda che esistono numerose sindromi dolorose di interesse neurologico e il cui trattamento è molto complesso, ma che, per la loro rarità, sono molto meno studiate.
Il terzo intervento è quello del prof. R. Torta che parla di "Anticonvulsivanti nella presa in carico globale del paziente con dolore". In un modello biopsicosociale, gli aspetti rilevanti del dolore vanno oltre quelli strettamente sintomatici comprendendo anche quelli emozionali e psicosociali.Gli aspetti psicologici sono quelli relativi a depressione e ansia che peggiorano il dolore, alle convinzioni personali in merito e agli stili di coping del soggetto. Sul piano sociale il dolore può avere impatti non trascurabili sulla vita di relazione e quella lavorativa. Diventa pertanto molto importante che il paziente venga attivamente coinvolto nel processo terapeutico e nelle scelte di cura, così da ridurre il ricorso ai farmaci valorizzando le risorse individuali. I dati di neuroimaging sulla funzione dell'amigdala confermano la sua attività di centro regolatore del dolore, in grado sia di facilitarne la percezione quando questa è la preoccupazione principale, sia di sopprimerlo efficacemente quando ci sono altre situazioni prioritarie.
Il relatore conclude descrivendo un background che accomuna ansia, depressione, dolore e stress cronico e in tale contesto farmaci come il pregabalin sembrano promettenti per la loro capacità di agire proprio su questo background.
Chiude il simposio il prof. M. Mula, che tratta gli utilizzi degli anticonvulsivanti in ambito psichiatrico, per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzata e del Disturbo Bipolare, anche se l'impiego in psichiatria non si limita a questi due soli disturbi, ma comprende anche l'augmentation di terapie antidepressive, il discontrollo degli impulsi e i disturbi di personalità.
Considerando l'intero spettro del Disturbo Bipolare, la sua incidenza nella popolazione arriva al 4% e i dati più recenti indicano che se da un lato l'associazione di antidepressivi ai regolatori dell'umore non induce più facilmente switch maniacali, dall'altro non sembra che l'efficacia della terapia combinata sia superiore alla monoterapia con stabilizzatori. Attualmente i farmaci di prima scelta sono il litio e il valproato, essendo quest'ultimo preferibile nei disturbi a cicli rapidi, negli stati misti e nelle frequenti comorbidità con abuso di sostanze. Carabamazepina e oxcarbazepina, quest'ultima priva di specifica indicazione, sono considerati come alternativa, ma hanno mostrato di fatto un'efficacia sovrapponibile ai farmaci di prima scelta. La lamotrigina è indicata nel Disturbo Bipolare Tipo II per prevenirne le ricadute depressive e nei casi a cicli rapidi. Nonostante la sua indubbia efficacia, il valproato non è privo di effetti collaterali rilevanti, che condivide con il litio, in particolare l'aumento di peso e la sindrome metabolica. Per tali ragioni gli sforzi rivolti alla ricerca di nuovi farmaci hanno portato alla sperimentazione del topiramato che sembra efficace nei pazienti con disturbo a cicli rapidi parzialmente rispondenti alla carbamazepina e in aggiunta determina una riduzione del BMI, non ha effetti collaterali rischiosi per la vita e ha un buon profilo farmacocinetico.
Altro ambito della psichiatria in cui gli anticonvulsivanti stanno conoscendo una progressiva diffusione è quello dei disturbi d'ansia. Il trattamento si effettua prevalentemente con antidepressivi e benzodiazepine, ma circa il 40% dei soggetti non risponde al trattamento con antidepressivi. Sulla scorta anche del dato ormai accertato di elevata comorbidità tra Disturbo d'Ansia e Disturbo Bipolare, si sono sperimentati con successo due anticonvulsivanti, il pregabalin e il gabapentin nel trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzata. Il pregabalin si è dimostrato equivalente al lorazepam nel controllo dell'ansia e superiore al placebo, candidandosi a valida alternativa a farmaci con maggiore rischio di abuso e dipendenza, anche se ulteriori studi dovranno confermarlo. Anche il gabapentin sembra essere un promettente farmaco nel trattamento dell'ansia.

(A cura di W. Natta)

"PROFILASSI DELL'EMICRANIA, EVIDENZE E SFIDE"

Il simposio è stato guidato dai Professori G.Bussone e S.Sorbi i quali hanno rilevato l'importanza della profilassi dell'emicrania e la rilevanza di studi che ne attestino concretamente il ruolo.
Il primo relatore, Professore Domenico D'Amico ha subito notato come l'emicrania sia un problema rilevante per tutti e come dai clinicals trials occorra coinvolgere la pratica clinica.
La profilassi dell'emicrania costituisce un punto chiave nel trattamento della malattia stessa. Occorre che il clinico segua un ordine che consiste nel promuovere la consultazione delle strutture sanitarie, nell'identificare coloro che necessitano di cure, valutare l'impatto delle cure nei pazienti, considerare i loro bisogni , somministrare farmaci efficaci, seguire i pazienti nel follow-up , considerare il grado di compliance ed infine valutare l'outcome.
Il problema è che la profilassi viene ancora oggi sottostimata sia negli Stati Uniti che in molti Paesi Europei, in quanto si è riscontrata sia una mancanza di informazione da parte dei pazienti che poca attenzione dei medici nell'effettuare la prevenzione primaria. I candidati alla profilassi potrebbero essere selezionati sulla base della frequenza degli attacchi, della disabilità, efficacia del trattamento acuto, rischio di abuso di farmaci e in modo particolare occorre valutare la possibilità di progressione verso forme croniche di emicrania.
Esistono sia linee guide americane che europee nelle quali tra gli altri criteri emerge come importante quello di interferenza con la qualità della vita e le preferenze espresse dai pazienti stessi e la presenza di condizioni non comuni di emicrania (emicrania emiplegica, emicrania con aura prolungata, "migrainous infarction" ).
Sono molti i farmaci che possono essere utilizzati e ne esistono di prima scelta, ossia con il più alto livello di evidenze tra cui betabloccanti, bloccanti dei canali del calcio ed antiepilettici, di seconda ed infine di terza scelta.
Oltre ai trials, ci sono e ci possono essere altri fattori rilevanti per poter guidare al meglio il processo terapeutico davanti al paziente che prevedono come fondamentale l'approccio clinico e come il paziente vive l'indipendenza nelle attività della vita quotidiana.
Criteri fondamentali che attestino la validità di uno studio sono indubbiamente l'ampiezza del campione considerato e la durata del trattamento effettuato. Importante è il numero di "responder rate", ossia la percentuale di pazienti che presentano una riduzione degli attacchi maggiore del 50%.
Dalle valutazioni effettuate e dai risultati emergenti dai trials il topiramato ( 50-100-200 mg ) è risultato primo anche per il maggior numero di pazienti inclusi nello studio (568) e per la maggiore durata del trattamento (26 settimane).
La percentuale di "responder rate" emersa dagli studi clinici fondamentali è risultata più elevata per Topiramato 100 mg (54%), seguito da TPM 200 mg (49%)e TPM 50mg (36%).
Altri aspetti clinici rilevanti da considerare in quanto possono essere ridotti attraverso la profilassi sono i seguenti: frequenza, gravità e durata degli attacchi; uso in acuto di farmaci, disabilità ed impatto dell'emicrania nelle attività della vita quotidiana, possibile progressione della malattia e costi. Da notare che alcuni di questi obiettivi sono stati individuati solo in recenti studi e da essi risulta importante il fatto che la profilassi può ridurre il rischio di progressione dell'emicrania verso la cronicità oltre alla disabilità e all'impatto nell'attività della vita quotidiana.
Altre considerazioni importanti sono relative ad un profilo di tollerabilità accettabile, assenza di effetti negativi del farmaco in presenza di condizioni coesistenti, efficacia a lungo termine, tollerabilità ed infine validità del trattamento effettuato dopo la cessazione della terapia.
Un punto importante è dato dal confronto tra i vari farmaci circa la possibilità di determinare aumento del peso corporeo, fattore in grado di aumentare la comorbidità del paziente e fattore di rischio per la cronicizzazione della cefalea: tra i vari farmaci solo il topiramato sembra non determinare aumento di peso. Addirittura sembra che possa causare invece una sua riduzione.
Il topiramato inoltre nella profilassi a lungo termine migliora gli aspetti clinici .
In conclusione, il relatore ha rimarcato l'importanza del fatto che esistono delle linee-guida che, anche se non universalmente accettate, ci possono aiutare nel capire come l'uso di certi farmaci nella profilassi dell'emicrania, conduca ad un'importante riduzione nella frequenza delle crisi stesse.
La vera sfida è attualmente quella di poter trovare lo specifico trattamento per "quel" paziente, evitando che la terapia stessa abbia in "quel" paziente effetti collaterali.
Il Professor Barbanti ha poi parlato delle sfide scientifiche attuali: "Profilassi tra prevenzione e protezione".
Attualmente la profilassi dell'emicrania cosa può fare? Senza dubbio ridurre la frequenza delle crisi di emicrania e migliorare la qualità della vita.
In primo luogo occorre evitare che la profilassi "pulisca sul pulito", perché l'emicrania è una malattia che migliora con l'età. Per quanto riguarda la percentuale di rate responders long lasting si è visto da studi longitudinali che anche con una percentuale di 100% di responders al trattamento con flunarizina, propanololo e metoprololo, in un quarto dei pazienti il risultato si è mantenuto nel tempo.
Ciò che il relatore ha marcato è stato il fatto che la profilassi previene la cefalea cronica quotidiana e il possibile verificarsi di eventi ischemici vascolari, i quali sono presenti soprattutto in donne con aure attive (nei soggetti emicranici con aura si vedono spesso lesioni subcliniche cerebellari).A livello patofisiolofico peculiare è la disfunzione endoteliale che è sostenuta dallo stress ossidativo. Ci sono dei geni tra cui PRP, GST-5, apoE, ANP, che risultano essere responsabili dello stress ossidativo e che si attivano durante l'aura emicranica.
Recenti studi sostengono che alcuni farmaci antiepilettici possano porsi come neuroprotettivi nei confronti del danno ischemico e tra questi in particolare il Topiramato e Gabapentin. Fondamentale dunque, come ha concluso il relatore è la possibilità che la profilassi dell'emicrania riduca a lungo termine la sua cronicizzazione e lesioni vascolari di tipo ischemico.

(A cura di Elena Alvisi)

MENTE E MOVIMENTO: NOVITA DIAGNOSTICHE E TERAPEUTICHE
-SEZIONE: PARKINSON
DEMENZE E PARKINSON: SUPPORTO DELL'IMAGING CON DaTSCAN NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE
La comunicazione è stata tenuta dal Prof. Padovani che ha aperto il simposio ricordando che vi è un'elevata difficoltà nel diagnosticare clinicamente alcuni tipi di demenza, in particolare risulta complicata la distinzione tra Demenza di Alzheimer (AD), Demenza a corpi di Lewy (LBD), e Demenza associata a Malattia di Parkinson (PDD). Da un punto di vista neuropatologico vari tipi di demenza degenerativa possono presentare caratteristiche simili o a comune: è noto infatti che la DA può essere compatibile con il riscontro neuropatologico di sinucleinopatia, caratteristica invece della Malattia di Parkinson (PD) e della LBD.
Clinicamente, a differenza di quanto si pensi, nella AD è frequente il riscontro di sintomi-segni extrapiramidali (EPS). Gli EPS più frequenti in corso di DA sono la bradicinesia e la rigidità, mentre il tremore è infrequente. L'associazione della DA con la sintomatologia extrapiramidale è associata a ad un decorso più aggressivo di malattia e ad una prognosi negativa.
È stato studiato se la presenza di sintomi extrapiramidali nella AD fosse correlato o meno alla presenza di corpi di Lewi: non esiste una correlazione diretta ma sicuramente la probabilità di avere sintomi extrapiramidali è più elevata in quei pazienti con tale riscontro anatomopatologico se pur i sintomi si possono ritrovare anche in quei pazienti senza corpi di Lewy. 
La AD associata a sinucleinopatia è clinicamente simile alla LBD, a sua volta è noto che la PDD e la LBD si distinguono soprattutto per l'ordine temporale in cui si manifestano prima rispettivamente i sintomi motori o quelli di demenza.
Il fatto che la PD possa manifestarsi con una sintomatologia correlata alla presenza di declino cognitivo, rende più vicina la malattia alle demenze, nonostante che la diagnosi di PD sia resa improbabile dalla comparsa di un disturbo cognitivo in fase precoce di malattia o prima del manifestarsi dei sintomi motori. Secondo i criteri diagnostici quindi, la presenza di demenza ab inizio in PD dovrebbe far sospettare una diagnosi errata.
È stato mostrato come le tecniche diagnostiche possono aiutare nel differenziare queste entità cliniche con caratteristiche a comune, in particolare è stata affrontata la difficoltà nel diagnosticare la LBD. Alla RMN ci possono essere delle differenze quantitative in riferimento all' atrofia corticale: nella AD l'atrofia corticale è più importante rispetto a quella che si riscontra nella LBD e nella PDD. Questo aspetto RMN tuttavia non risulta utile nella pratica clinica per differenziare le demenze in questione in fase precoce, per questo motivo è stata pensata una metodica che potesse essere utile a tale scopo: l'applicazione della tecnica SPECT con DaTSCAN. Secondo gli studi del Prof. Padovani la tecnica con DaTSCAN riesce a individuare in fase precoce i pazienti affetti da LBD in modo più sensibile rispetto al metodo che utilizza l'applicazione dei criteri diagnostici di Mc Keith
È stato proposto quindi l'utilizzo della SPECT con DaTSCAN in fase precoce come aiuto nella diagnosi della LBD, soprattutto nei casi in cui si sia in presenza di una sintomatologia non del tutto tipica per AD come in caso di allucinazioni o in caso di sintomi extrapiramidali prevalenti. Un ulteriore impiego della SPECT con DaTSCAN può essere quello di applicare questa metodica anche alla popolazione di pazienti con Mild Cognitive Impairment (MCI) per distinguere tra una MCI che potrà evolvere verso una AD da un MCI che potrà evolvere verso una LBD. Le alterazioni alla SPECT tipiche dei parkinsonismi associati a malattie degenerative sono evidenti anche in fase di MCI- LBD. 

LA SCELTA TERAPEUTICA NEL PAZIENTE CON MALATTIA DI PARKINSON IN FASE INIZIALE DI MALATTIA
Il Prof. Antonini ha ricordato come le attuali linee guida non tengano conto del rapporto rischio-beneficio che si ha nella somministrazione dei farmaci antiParkinson ai pazienti malati di PD. Ricorda l'importanza di trattare in fase precoce la malattia, a partire dalla diagnosi. Un ritardo nell'inizio della terapia contribuisce infatti a compromettere la qualità della vita del paziente e rende più difficile il recupero motorio.
Un'obbiettivo che si pone la terapia è quello di aumentare l'aspettativa di vita del paziente con PD e di ridurne la mortalità. Nell'era pre L-Dopa la mortalità era superiore di 3 volte rispetto a quella attuale, quindi la L-Dopa è in grado di ridurre la mortalità ma l'aspettativa di vita dei pazienti con PD non risulta uguale a quella della popolazione normale. Il decesso avviene in media all'età di 75 anni indipendentemente dall'età in cui è insorta la patologia, suggerendo che nei pazienti in cui la malattia ha un esordio tardivo, la durata di malattia è inferiore, perché si tratta spesso di una forma spesso più grave, caratterizzata da demenza e cadute precoci. La presenza di allucinazioni come sintomo è correlato ad una prognosi negativa e ad una riduzione dell'aspettativa di vita, spesso il decesso infatti avviene nell'arco di 2 o 3 anni dalla comparsa di tale sintomo. Nella PD l'aspettativa di vita è quindi ridotta, soprattutto a carico delle donne la cui aspettativa di vita è più lunga (82 anni). 
La terapia con dopaminoagonisti è in grado di migliorare la qualità della vita ( i dopaminoagonisti ritardano la comparsa di discinesie secondaria a terapia con L-Dopa) ma non la quantità della vita. La comparsa di discinesie è ritenuta un elemento positivo perché indice di una buona risposta alla L-Dopa. Gli effetti collaterali dei dopaminoagonisti sono principalmente i seguenti: sonnolenza, allucinazioni, fibrosi valvolare e retroperitoneale (solo nel caso di dopaminoagonisti ergot derivati), aumento del rischio di insorgenza di disturbo del controllo degli impulsi. Questo ultimo effetto collaterale è più frequente in malati con tratti compulsivi o depressivi preesistenti, con buona risposta ai dopaminoagonisti e con manifestazione di discinesie, poiché è stato studiato che il disturbo è in concomitanza alla fase on del paziente parkinsoniano. 
È stata mostrato come si è ottenuta col tempo un'ottimizzazione della terapia con L-Dopa grazie all'utilizzo di farmaci inibitori delle catecolometiltransferasi (ICOMT). Questi farmaci infatti sono capaci di aumentare l'emivita della L-Dopa. La doppia inibizione enzimatica ottenuta con Carbidopa e farmaci ICOMT come Entacapone, determina una stimolazione dopaminergica continua riducendo le alterazioni della concentrazione di L-Dopa, responsabili di fluttuazioni. L'utilizzo degli ICOMT riduce anche la necessità di aumentare la dose di L-Dopa col passare degli anni. Attraverso una valutazione eseguita con scala UPDRS sezione III è stato infatti dimostrato che la doppia inibizione è più efficace della singola nell'ottenere un miglioramento della sintomatologia motoria (miglior rapporto rischio-beneficio).

-SEZIONE DEMENZE
VARIAZIONI CIRCADIANE DEL TONO COLINERGICO: INFLUENZE SU SONNO E MEMORIA
Il Prof. Ferini-Strambi ha ricordato le varie fasi del sonno che si succedono più volte in sequenza durante la dormita: il sonno REM e il sonno non-REM. Questa successione di fasi è dimostrabile con tracciato EEG. Un ciclo di sonno è caratterizzato da una fase di sonno REM e una di sonno non-REM. . La fase di sonno REM si presenta da un punto di vista EEG più simile ad uno stato di veglia, con tracciato caratterizzato da elevata frequenza delle onde. La fase non-REM è composta da 4 stadi ordinati secondo una tendenza al rallentamento della frequenza delle onde (comparsa delle onde teta) fino alla comparsa di onde delta nello stadio 3-4 non-REM, fase del sonno ad onde lente (SWS). Con studi del metabolismo cerebrale effettuati grazie all'utilizzo di tecniche di medicina nucleare come la PET, si è visto che durante la veglia si ha la massima attivazione cerebrale a livello del tronco encefalico e a livello delle aree frontali, nelle fase del sonno ad onde lente invece prevale un ipometabolismo cerebrale.
Il tono colinergico subisce variazioni in relazione al ritmo sonno-veglia: il rilascio di acetilcolina è massimo alla veglia e minimo nella fase di sonno profondo. Il Prof. Ferini-Strambi ha ricordato come la somministrazione serale di Donepezil nei pazienti con Demenza di Alzheimer (AD), in quanto farmaco capace di elevare i livelli sinaptici di acetilcolina, sia stata associata ad una più alta prevalenza di insonnia. Ciò non accade se il farmaco viene somministrato la mattina. Inoltre il Donepezil può favorire la manifestazione di sogni a contenuto terrifico, infatti l'acetilcolina regola la fase REM del sonno e ne influenza il contenuto onirico. 
Studi effettuati su ratti (Croupier, 2006) hanno messo in evidenza come la fase di veglia, della variazione circadiana della temperatura corporea e della variazione del tono colinergico siano tra di loro sincronizzati. È noto che il picco minimo della temperatura corporea sia alle 5:00 di mattina per soggetti giovani fino a 40 anni di età; con l'età c'è un'anticipazione del picco minimo di temperatura corporea; per questo motivo gli anziani tendono a sveglirasi prima la mattina. Nei pazienti con AD l'avanzamento di fase è ancora più eclatante e questo è responsabile della tendenza all'inversione del ritmo sonno-veglia. In questi pazienti risulta quindi utile l'esposizione alla luce solare e un bagno caldo serale perché queste attenzioni possono risincronizzare il picco colinergico secondo il ritmo luce-buio.
Le variazioni del tono colinergico nell'arco delle 24 ore hanno ripercussioni anche sui processi di memorizzazione. La fase del sonno REM è la fase del sonno che correla con la capacità di apprendere e di memorizzare, in particolare è nota la relazione che c'è tra sonno REM e memoria implicita; ci sono anche evidenze che la fase del sonno REM aiuti anche a consolidare la memoria dichiarativa.
INIBITORI DELLE COLINESTERASI: PIU EFFICACI NELLE DEMENZE CORTICALI O SOTTOCORTICALI?
Il Prof Barone ha mostrato risultati che mostrano una scarsa efficacia degli inibitori delle colinesterasi nel riuscire a rallentare il declino cognitivo nei pazienti con AD. Una metanalisi (Lanctot 2003) ha messo in evidenza che soltanto il 10% dei pazienti che assume questi farmaci ha una risposta positiva al trattamento rispetto al placebo. La risposta positiva o meno alla terapia è valutata con una scala, Scala di ADAS-cog: la terapia è stata ritenuta efficace quando in grado di aumentare lo score ADAS-cog di almeno 4 punti. 
Nonostante ciò i farmaci in questione trovano attualmente indicazione nel trattamento della AD in fase lieve-moderata ( evidenza di tipo 1 A ), nella demenza associata alla malattia di Parkinson (evidenza di tipo 1 A) e nella demenza a corpi di Lewy (evidenza di classe 1 B). 
Il Prof Barone ha mostrato a confronto le caratteristiche neurofisiopatologiche, anatomiche e cliniche della DPD, della DLB e della AD:
-il deficit colinergico è più marcato nella DPD e nella LBD rispetto alla AD; tuttavia è presente nei tre tipi di demenza. (il fatto che nelle tre malattie ci sia evidenza di un deficit di acetilcolina giustifica, almeno in teoria, l'utilità degli inibitori dell'acetilcolinesterasi)
-il deficit dopaminergico è più marcato nella DPD e nella LBD rispetto alla AD;
-le regioni prevalentemente interessate sono la corteccia frontale e circuiti sottocorticali nella DPD e nella LBD, la corteccia e l'ippocampo nella AD;
-il MCI è di tipo prevalentemente disesecutivo nel caso di successivo sviluppo di DPD e di tipo prevalentemente amnesico nel caso di successivo sviluppo ad AD;
-i sintomi motori sono sempre presenti nel caso della DPD e LBD, relativamente rari nell'AD.
Per quanto riguarda la demenza associata a malattia di Parkinson sono stati individuati alcuni criteri tra cui elementi fondamentali risultano la presenza di parkinsonismo, la presenza di una sindrome demenziale ad inizio insidioso, lenta progressione, l' insorgenza nel contesto di un disturbo motorio presente almeno da un anno. La compromissione delle funzioni cognitive nella DPD riguarda principalmente le funzioni esecutive, le funzioni visuo-spaziali, la memoria (richiamo); frequenti sono i disturbi comportamentali.
Inoltre in corso di DPD si manifestano spesso le allucinazioni, la depressione, il delirio, il manifestarsi del disturbo in sonno REM.
Anche nella AD sono presenti sintomi comportamentali e psichici tra cui apatia, depressione, agitazione, affaccendamento, vagabondaggio, oltre al deficit delle funzioni cognitive.
La fluttuazioni cognitive sono più frequenti in corso di LDB ma possono manifestarsi anche in corso di DPD.
Gli obiettivi che si pone la terapia delle demenza sono i seguenti:
-miglioramento del disturbo cognitivo; 
-rallentamento del deterioramento cognitivo;
-controllo dei sintomi psichici;
-identificazione di una sottopopolazione di responders;
-riduzione delle fluttuazioni cognitive;
-trattamento con farmaco con buona tollerabilità.
Il trattamento con Rivastigmina in pazienti con AD è stato confrontato con trattamento con Rivastigmina in DPD. La differenza di efficacia non è risultata statisticamente significativa (valutazione con punteggio ADAS-cog) tra i due gruppi di pazienti dementi mentre in entrambi i gruppi il farmaco è risultato significativamente più efficace rispetto al placebo.
Per quanto riguarda la tollerabilità di questa classe di farmaci, la Rivastigmina è il farmaco che si associa a minor rischio cardiovascolare, a minor rischio di insorgenza di eventi avversi, a minor rischio di sincope e ad una minore mortalità verso farmaci della stessa classe. È opportuno comunque effettuare una valutazione cardiologia prima di iniziare un trattamento con questa classe di farmaci.
Lo studio IDEAL effettuato su malati di AD mostra come la Rivastigmina in cerotto sia il farmaco con maggior tollerabilità, con una tollerabilità cioè superiore rispetto a quella del Donepezil in compresse. La somministrazione in cerotto ha ridotta di circa tre volte l'effetto collaterale del vomito rispetto alla Rivastigmina in compresse; nonostante questo non vi è un miglioramento significativo nel punteggio ADAS-cog nella somministrazioni in cerotto.
Le affermazioni più importanti in termini di terapia con inibitori delle colinesterasi ricavate dagli studi effettuati sul campo sono state le seguenti:
-gli inibitori dell'acetilcolinesterasi determinano un aumento modesto del punteggio ADAS-cog in AD e in DPD
-il profilo di risposta alla Rivastigmina è qualitativamente diverso in AD e DPD
-i sintomi psichiatrici sono ben controllati nella DPD
-nella DPD e AD la risposta alla Rivastigmina è predetta dalle allucinazioni e nella DPD dalla iperomocisteinemia
In conclusione gli inibitori delle colinesterasi sono indicati nella DPD in quanto la qualità della vita migliora nel controllo dei disturbi comportamentali e della fluttuazione dei disturbi cognitivi. È stato proposto di utilizzare sperimentalmente gli inibitori in quei pazienti con sintomi disesecutivi e allucinazioni per ridurre la comparsa del DPD nella malattia di Parkinson.
Inoltre è stato sottolineato come la comparsa del tremore come effetto collaterale sia temibile solo nei pazienti con Parkinson tremorigeno.

A cura di G. Lombardi

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