NUOVI E VECCHI ANTIPSICOTICI ED EFFETTI COLLATERALI: OLTRE LA SINDROME NEUROLOGICA

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25 settembre, 2021 - 06:48

ABSTRACT

I farmaci antipsicotici sono usati spesso in pratica clinica per vari scopi che spaziano dalla gestione delle fasi acute delle psicosi all’uso cronico per la stabilizzazione psicopatologica alla gestione di stati di agitazione psicomotoria, del delirium, delle demenze, delle tossicomanie e di patologie organiche. L’ampio uso ha comportato l’emergere nel tempo di effetti collaterali anche rilevanti compresi casi fatali. In questo articolo verranno presi in considerazione gli effetti cardiovascolari e metabolici legati all’uso cronico sia dei neurolettici che degli antipsicotici atipici, descrivendone brevemente le basi biologiche e gli effetti clinici associati descritti in letteratura.

 

Antipsychotic drugs are often used in clinical practice for various purposes ranging from the management of acute phases of psychosis to chronic use for psychopathological stabilization to the management of states of psychomotor agitation, delirium, dementia, drug addiction and organic pathologies. The wide use has led to the emergence over time of side effects, including significant ones, including fatal cases. This article will consider the cardiovascular and metabolic effects related to the chronic use of both neuroleptics and atypical antipsychotics, briefly describing their biological basis and associated clinical effects described in the literature.

 

 

 

 

 

 

 

INTRODUZIONE

La farmacoterapia psichiatrica nasce nel 1951 con la scoperta per serendipity della clorpromazina, il primo farmaco antipsicotico fenotiazinico rivelatosi capace di modificare il decorso delle sindromi schizofreniche e sviluppato per sintesi partendo da un antistaminico spiccatamente sedativo, la prometazina. Da allora ci fu uno sviluppo enorme e ad oggi gli antipsicotici (APs, noti anche con il nome di “tranquillanti maggiori”) sono un gruppo di decine di composti che hanno permesso di cambiare la storia di psicosi croniche gravi non altrimenti gestibili. Inoltre hanno avuto applicazioni anche per quanto riguarda il disturbo bipolare, specie in fase maniacale e per la profilassi, come potenziamento farmacologico nelle gravi depressioni resistenti, nelle forme legate alle tossicodipendenze e nella gestione di sindromi quali il delirium e le demenze, oltre che negli stati di agitazione psicomotoria in pronto soccorso. Per alcuni di essi, ad esempio l’amisulpride, vi è anche un’applicazione nella gestione di sindromi organiche quali la dispepsia funzionale e l’azione antiemetica. Ad oggi possiamo riconoscere due classi principali di APs:

  • Quella di vecchia generazione, i “neurolettici”, quali ad esempio aloperidolo, promazina, clorpromazina, zuclopentizolo, perfenazina… ossia composti usati da molto tempo e con spiccati effetti sedativi, antipsicotici ma anche collaterali legati alla mancanza di selettività recettoriale nel sistema nervoso, pur essendo molto utili nell’acuzie sia per la disponibilità di formulazioni iniettabili che per la rapidità d’azione

  • Quelli di nuova generazione, gli “atipici”, con capostipite la clozapina, oltre che risperidone, quetiapina, olanzapina ecc… introdotti nel mercato a partire dal duemila e con minori effetti collaterali neurologici, un indice terapeutico più alto e una miglior tollerabilità

In generale tutti gli APs hanno una proprietà fondamentale comune: il blocco dei recettori dopaminergici D2 del sistema mesocortico-limbico, responsabile degli effetti terapeutici (non entreremo in questo articolo nei dettagli neurobiologici). Tuttavia tale blocco non è selettivo per questa via e riguarda anche il sistema nigro-striatale, con comparsa di effetti neurologici quali distonie acute, parkinsonismo e discinesie tardive, e quello tubero-infundibolare, con genesi di iperprolattinemia, ginecomastia e impotenza e calo della libido. Nel caso degli atipici, si ha anche antagonismo per i recettori serotoninergici 5HT2, migliorando i sintomi negativi e cognitivi e attenuando gli effetti neurologici attraverso la modulazione del rilascio di dopamina nigro-striatale. L’ampio uso di questi farmaci ha comportato l’emergere di effetti collaterali soprattutto legati all’uso cronico per mesi o anni in modo continuativo.

 

EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIPSICOTICI: BASI BIOLOGICHE E FOCUS SU ASPETTI CARDIOVASCOLARI E METABOLICI

Come descritto in precedenza, gli effetti terapeutici e collaterali degli antipsicotici sono legati al blocco recettoriale sul sistema nervoso centrale. Nel caso dei neurolettici, oltre che sui recettori dopaminergici, anche su quelli alfa-adrenergici, colinergici e istaminergici. Tra gli effetti cardiovascolari sono comuni l’ipotensione ortostatica, legata in particolare alla vasodilatazione periferica, e i disturbi del ritmo, spesso dose-dipendente, molto più frequente tra le fenotiazine, con alterazioni all’ECG rilevabili fino al 50% dei pazienti trattati. Si possono verificare anche allungamento del tratto QT e modifiche del tratto QRS. Questi disturbi si possono associare a sintomi quali vertigini, visione offuscata e lipotimie. L’allungamento del tratto QT può essere del tutto asintomatico o associarsi al rischio di sviluppo di aritmie ventricolari potenzialmente fatali come la torsione di punta, motivo che ha causato il ritiro dal commercio negli anni scorsi di alcuni farmaci come la tioridazina. Il prolungamento di tale intervallo oltre i 500 msec è un fattore di rischio per morte cardiaca improvvisa e comporta la sospensione dea terapia col farmaco implicato. L’incidenza di ipotensione ortostatica, definita come un calo pressorio sistolico maggiore di 20 millimetri di mercurio nel passaggio da clino ad ortostatismo, è maggiore con gli APs tradizionali rispetto agli atipici, anche se clozapina, quetiapina e risperidone tra essi sono i più spesso associati. Anziani, diabetici e pazienti con pregressa cardiopatia sono quali più a rischio, specie se assuntori di altri farmaci passibili di interazioni quali antipertensivi o altri psicofarmaci come le benzodiazepine o se abusatori di alcol (fenomeno frequente tra questa categoria di pazienti). In corso di trattamento con clozapina sono stati segnalati casi di miocardite durante le prime settimane, anche se complessivamente rari. E’ comunque importante effettuare un’ECG prima di iniziare il trattamento con antipsicotici ed, eventualmente, monitorarlo durante il primo periodo periodicamente, insieme al dosaggio degli elettroliti, potassio in particolare.


ANTISPICOTICI, INTERVALLO QT E RISCHIO ARITMICO

L’intervallo QT è la durata totale del processo di depolarizzazione e ripolarizzazione ventricolare: comincia con l’inizio della depolarizzazione ventricolare (onda Q) e termina con il completamento della ripolarizzazione (onda T. Il prolungamento dell’intervallo QT può essere associato allo sviluppo di una tachicardia ventricolare, denominata “a torsione di punta” (TdP) per la sua morfologia, che può causare sincope e può degenerare in fibrillazione ventricolare e morte improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca rappresenta attualmente il principale marker di rischio per queste pericolose tachicardie ventricolari. Un QTc  ≥  500  ms è considerato un importante fattore di rischio per “torsioni di punta”. Molti farmaci possono allungare il tratto QT inducendo una pro-aritmia tra cui antistaminici, antibiotici, pro-cinetici, antidepressivi e antipsicotici. Nella maggior parte dei casi si tratta di pazienti con patologie varie, che spesso dopo solo pochi giorni di trattamento a un dosaggio terapeutico sviluppano un grave episodio aritmico. La brevità della terapia e le posologie utilizzate suggeriscono che nella gran parte dei casi si tratti di una risposta idiosincrasica di tipo individuale, propria cioè di soggetti apparentemente normali, ma con una propensione spontanea, idiosincrasica, a manifestare aritmie importanti in risposta all’esposizione a determinati farmaci somministrati a dosi corrette. Se esiste un ECG precedente alla terapia, esso si rivela per lo più normale. Se il paziente sopravvive, gli ECG effettuati entro poche ore dall’episodio aritmico mostrano, quasi sempre, un intervallo QT molto allungato che tende poi a normalizzarsi dopo la sospensione del farmaco implicato. Quando l’episodio aritmico avviene in persone che erano in terapia da parecchio tempo, molto spesso è possibile riconoscere dei fattori precipitanti. Tra questi, i più comuni sono un’infezione gastrointestinale accompagnata a diarrea e l’uso di diuretici: entrambi queste condizioni producono ipopotassiemia e ciò spiega bene la facilitazione della pro aritmia. Per quanto riguarda i fattori che predispongono al rischio di TdP, essi comprendono il sesso femminile, la presenza di cardiopatie organiche, l’età avanzata e un modesto peso corporeo. L’implicazione pratica di questi generici fattori di rischio è che, in caso di prescrizione di farmaci che bloccano la corrente di potassio nota come IKr a pazienti con queste caratteristiche, è necessaria una cautela maggiore del solito.

 

Per quanto riguarda gli effetti metabolici, gli APs sono associati ad aumento del rischio di sindrome metabolica, definita come la contemporanea presenza nella stessa persona di almeno tre tra quattro parametri, ovvero insulino-resistenza con iperglicemia, dislipidemia, ipertensione e sovrappeso o franca obesità. La sindrome metabolica è un fattore di rischio cardiovascolare importante in questi pazienti ed è associata a mortalità precoce, soprattutto se associata anche al consumo di tabacco in quantità importanti (i pazienti psicotici sono notoriamente fumatori in quanto sfruttano l’assunzione di nicotina per ridurre gli effetti di blocco centrale dopaminergico indotto dai farmaci ma incrementando cosi il rischio fisico legato all’inalazione di sostanze tossiche da combustione del tabacco). L’aumento ponderale, frequente, è legato sia a fattori caratteristici della sindrome di base quali la scarsa attività fisica con sedentarietà e il ritiro sociale, ma anche legati al farmaco, in particolare al blocco dei recettori H1 istaminergici e serotoninergici 5HT2C. Tra gli atipici, è comune per clozapina e olanzapina mentre più raro per cariprazina, aripiprazolo, brexpiprazolo e lurasidone. L’insulino-resistenza invece è più comune nel corso di trattamento con gli APs atipici, durante il quale si può avere l’insorgere de novo di un vero e proprio diabete mellito di tipo 2. Questo può essere spiegato da un’alterazione della regolazione parasimpatica dell’attività delle cellule beta del pancreas dovuta all’affinità degli antipsicotici per i recettori muscarinici oppure da un’alterazione della funzionalità del trasportatore del glucosio nelle cellule. Questo trasportatore è regolato dall’insulina e trasferisce attivamente il glucosio all’interno delle cellule dei tessuti periferici (fegato, muscolo, adipe). L’attenuazione diretta delle funzioni del trasportatore del glucosio da parte degli antipsicotici, può risultare in un aumento dei livelli di glucosio circolante, con una conseguente ipersecrezione compensatoria di insulina che nel tempo provoca ulteriore riduzione della sensibilità all’insulina, generando la cascata di eventi che portano allo sviluppo di sindrome metabolica e diabete di tipo 2. Per questi motivi è importante prima di iniziare la terapia fare uno screening metabolico, valutando la storia personale, parametri antropometrici, indice di massa corporea, pressione arteriosa ed esami ematochimici, da ripetersi periodicamente per tutta la durata del trattamento, in particolare emoglobina glicata e colesterolemia totale. Tra gli effetti ormonali vanno ricordati quelli endocrini, legati al blocco della via dopaminergica tubero-infundibolare, con iperprolattinemia, galattorrea, ginecomastia e, nella donna, oligo-amenorrea e nell’uomo calo della libido e impotenza. Inoltre sono stati descritti casi di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, con incapacità a concentrare le urine e conseguente poliuria e polidipsia, e disturbi a carico della tiroide, anche se rari.


SIADH, DIABETE INSIPIDO E PSICOFARMACI

La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) è caratterizzata da iponatremia derivante dalla ritenzione di acqua ed è stata associata con l’assunzione di diversi farmaci psicoattivi, tra cui in particolare, gli inibitori del reuptake della serotonina, la carbamazepina e l’oxcarbazepina ed il litio; meno spesso sono implicati i triciclici (TCA) o altri tipi di antidepressivi, gli antipsicotici. La SIADH può presentarsi con confusione, delirio, convulsioni, e coma associato con edema cerebrale. I pazienti anziani e le donne sembrano essere particolarmente a rischio per questa sindrome ed una possibile SIADH dovrebbe essere presa in considerazione anche in pazienti psichiatrici, che assumono farmaci a rischio, che mostrano un cambiamento dello stato mentale, con letargia, confusione, insorgenza ex novo di crisi epilettiche, o addirittura coma. Nei casi in cui sia presente un’iponatremia severa e sintomatica, devono inoltre essere considerati la restrizione dei fluidi e, talvolta, l’uso di infusioni endovenose di soluzione salina ipertonica, somministrate molto lentamente per ridurre il rischio di mielinolisi pontina ipernatriemica. Il diabete insipido renale (DI) insorge nel 10-20% dei pazienti trattati a lungo termine con litio e di solito ma non sempre, regredisce subito dopo la sospensione. È quindi opportuno misurare le concentrazioni sieriche di creatinina e di elettroliti ogni 3-6 mesi durante il lungo periodo di trattamento con sali di litio, con esami più approfonditi, tra cui la clearance della creatinina e il volume e la osmolalità delle urine nelle 24 ore, nei casi in cui esista una persistente produzione di diversi litri al giorno di urina. Il diabete insipido tipicamente è diagnosticato quando in 24 ore si produce un volume di urina > 3 l. Oltre che alla terapia a lungo termine con litio, il DI è stato associato al trattamento con clozapina, anche se paradossalmente, essa è stata anche utilizzata con successo per il trattamento di pazienti psicotici a rischio di DI per il sintomo della polidipsia. Il trattamento, se possibile, deve comprendere la rimozione dell’agente responsabile, spesso il litio, o ridurre la dose se i sintomi sono lievi. La maggior parte dei diuretici, paradossalmente, fa regredire il DI, anche se promuovere la diuresi può portare ad ulteriore ritenzione di litio. Ad esempio, anche se i diuretici tiazidici sono efficaci, essi promuovono la conservazione di litio e di sodio, inducono la perdita di potassio, sono potenzialmente pericolosi e dovrebbero quindi generalmente essere evitati.

 

L’iperprolattinemia è stato uno dei primi eventi avversi osservati nei pazienti trattati con antipsicotici. I farmaci che bloccano fortemente i recettori della dopamina D2 sulle cellule dell’ipofisi anteriore sono maggiormente implicati nella disregolazione della prolattina. I farmaci che la elevano fortemente includono la flufenazina, la trifluperazina, l’aloperidolo, e la maggior parte degli altri neurolettici tipici, così come il risperidone. Gli altri antipsicotici atipici comportano un minor numero di probabilità di aumentare il rilascio di prolattina. Tipicamente, l’iperprolattinemia associata ad antipsicotici inizia nei primi giorni, persiste durante il trattamento, e scompare, dopo la sospensione del trattamento con i farmaci responsabili, in periodi variabili che riflettono probabilmente il tasso di eliminazione della porzione legata ai tessuti di questi agenti relativamente lipofilici. In aggiunta ai neurolettici, altre sostanze psicoattive di utilizzo nei disturbi dell’umore possono aumentare lievemente la secrezione di prolattina. Tra questi alcuni antidepressivi come la clomipramina e la fluoxetina. Farmaci con bassa probabilità di iperprolattinemia includono invece le benzodiazepine, il buspirone, il litio (che invece a volte può moderatamente ridurre le concentrazioni sieriche di prolattina) e gli anticonvulsivanti. In entrambi i sessi, le tipiche manifestazioni cliniche della iperprolattinemia comprendono l’ingrossamento e l’inturgidimento della mammella, la galattorrea, la riduzione della libido, e gradi variabili di osteoporosi. Alcuni di questi effetti possono riflettere l’effetto inibitorio della PL sul rilascio di gonadotropina ipotalamica [liberando l’ormone (GnRH)], con diminuzione di estrogeni circolanti nelle donne e di testosterone negli uomini che a loro volta si traducono in maggiore attività osteoclastica. Nelle donne con iperprolattinemia possono anche essere presente virilizzazione e irregolarità mestruale mentre negli uomini si possono osservare disfunzioni sessuali, tra cui della funzione erettile, della fase eiaculatoria, e della spermatogenesi.

Infine, per quanto riguarda la clozapina, va fatto riferimento ad un effetto collaterale raro ma caratteristico, l’agranulocitosi, che in alcuni casi ha comportato l’insorgere di gravi infezioni. Per questo la clozapina non è un’APs di prima linea ma viene usata solo in caso di refrattarietà ad altri farmaci ed è prescrivibile solo con ricetta limitativa non ripetibile legata a piano terapeutico effettuabile da psichiatri operanti in strutture pubbliche che accertino sia prima di iniziare sia periodicamente che la crasi ematica del paziente sia nei limiti. In particolare può essere prescritta a pazienti con quadro leucocitario inizialmente normale (conta ≥ 3500/mm3 e di granulociti neutrofili ≥ 2000/mm e nei quali la conta dei leucociti e dei granulociti neutrofili può essere eseguita settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, e in seguito almeno ogni 4 settimane durante tutto il trattamento). Un valore di neutrofili inferiore a 1500/mm3 richiede la sospensione della terapia.

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERENZE BIBLIO E SITOGRAFICHE

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